要点
·IL4/IL13诱导的巨噬细胞产生M2外泌体，可以改善胰岛素抵抗；
·miRNAs执行了M2外泌体的具体功能；
·miR-690是M2外泌体内的胰岛素增敏miRNA；
·miR-690-Nadk轴可调节炎症和胰岛素信号。
胰岛素抵抗是2型糖尿病和肥胖症的主要病生缺陷，而抗炎的M2型巨噬细胞对于维持胰岛素敏感性和葡萄糖稳态中起到非常关键的作用。美国加州大学圣迭戈分校Jerrold M. Olefsky团队发现，miR-690是一种M2型巨噬细胞外泌体来源的miRNA，可改善肥胖小鼠的胰岛素敏感性。相关成果于2021年1月14日在线发表在Cell Metabolish（IF：21.567）杂志上。前期研究表明，M2型巨噬细胞能分泌含有能提高胰岛素敏感性的miRNA的胞外产物——外泌体。M2外泌体可降低高脂饮食8周后的葡萄糖和胰岛素耐受性，减轻肥胖诱导的胰岛素抵抗。在体外实验中，M2外泌体治疗也使脂肪细胞、肌细胞和肝细胞中AKT磷酸化增加，体现了外泌体的胰岛素增敏作用。随后，Jerrold M. Olefsky团队证实，外泌体的胰岛素增敏作用仅通过miR-690发挥作用的。在M2型骨髓基质细胞中表达较多的miR-690，而在M2外泌体治疗4周的高脂饮食喂养的肥胖小鼠的代谢组织中miR-690丰度更高。与肥胖对照组相比，体内存在miR-690 mimics的小鼠其肝脏、骨骼肌和脂肪组织中，胰岛素刺激的AKT磷酸化水平更高，表明miR-690可促进胰岛素信号传导。miR-690起到了胰岛素增敏miRNA的功能。
图1 miR-690改善肥胖诱导的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗
Jerrold M. Olefsky团队通过基因测序和基因功能注释以进一步了解miR-690的调节作用，确定了过表达miR-690可上调JAK/STAT和胰岛素信号通路，抑制谷胱甘肽代谢等通路。采用靶基因预测算法TargetScan Mouse 7.2鉴定出miR-690的靶基因Nadk。Nadk是编码NAD+激酶的基因，敲除Nadk可导致胰岛素信号的更大激活，磷酸化AKT的水平更高；与单独用siRNA-Nadk或miR-690外泌体处理的细胞相比，联合用siRNA-Nadk和miR-690外泌体处理的细胞并没有进一步改善胰岛素效果，这些结果均表明，miR-690-Nadk轴在调节细胞胰岛素信号中起作用。
图2 miR-690-Nadk轴在介导细胞胰岛素反应中起作用
综上所述，研究人员发现M2型骨髓源巨噬细胞（BMDM）可分泌含miRNA的外泌体。当给予肥胖小鼠这类外泌体时，可改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。miR-690在M2 BMDM外泌体中高度表达，在体内和体外均起到胰岛素增敏剂的作用。Nadk是miR-690的靶标mRNA，并且Nadk在调节巨噬细胞炎症和胰岛素信号传导中起作用。这些数据都表明miR-690可能是一种治疗代谢性疾病的新型胰岛素增敏分子。摘自：Wei Ying, Hong Gao, Felipe Castellani Gomes DosReis, et al. MiR-690, an exosomal-derived miRNA from M2-polarized macrophages, improvesinsulin sensitivity in obese mice[J]. Cell Metab, 2021 Jan 7; S1550-4131(20)30717-8.
