六大更新——解读WHO发布《儿童与青少年结核病治疗管理指南更新的快速公告》
近日，WHO在其官网上更新了一项关于儿童与青年少年结核病管理指南的快速公告，接下来让笔者和大家一同来学习下儿童与青少年这类特殊人群的结核病诊疗有哪些更新以及个人体会。
通过快速的浏览此次公告，我们将其总结为“一个大背景 六项更新内容（下文以红色字体标明）”，所谓一个大背景即结核病仍是严重危害儿童健康的重要疾病，全球水平下每年约有120万新发儿童结核病患者，约23万儿童死于结核，每年约25000-35000儿童罹患耐多药结核病（MDR-TB）。此外有超过半数儿童结核患者未被诊断，其中又以年幼儿童的诊断缺口最为明显，此外WHO推荐的家庭密接的5岁以下儿童需进行预防性治疗，而接受此项干预的人数只有 1/3。鉴于儿童与青少年结核病的诊疗特殊性，科学规范的管理儿童结核病是降低发病率、死亡率，改善其预后的关键，WHO先后在2006年发布了第一版《儿童结核病管理国家结核病防治规划指南》，2014年第二版《儿童结核病管理国家结核病防治规划指南》，显然随着诊断技术的快速更新，新药的出现及循证医学证据的不断积累。即将更新于今年（2021年）年底的儿童结核病防治指南将带来了六大更新内容。
目前有多个不同的诊疗流程以及评分系统被用于诊断儿童结核病，但均未被系统的评价过。指南制定工作小组对来自13个国家的14个队列近4811例参试者的个体病患数据进行了综述。其结果发现现有的诊疗决策流程的诊断灵敏度在16%-95%，特意度在9%-89%。那些灵敏度高的诊疗决策其特异度低，反之亦然。最接近当前儿童结核病诊疗决策流程的灵敏度为65%；诊断特异度为64%。因此指南更新如下：对于儿童疑似肺结核患者，现行的诊疗决策流程可被用于诊断肺结核，但同时应该尽可能利用手头可及的以及推荐的诊断技术。
儿童结核病在全球范围内，实际发生数量与实际上报数量严重不符，诊断困难是其主要的影响因素。而影响其诊断率低与儿童本身咳嗽反射弱，难以获取合格的痰标本以及结核病患儿痰标本菌荷量低，病原学阳性检出率低密切相关。为了解决上述难题，目前更新的快速公告作出了如下更新即对10周岁以下的出现了典型肺结核表现和症状的儿童，最新证据支持使用Xpert MTB/RIF Ultra处理胃液或粪便标本作为诊断儿童结核及其RIF耐药性的初始诊断，取代原先的痰涂片/培养以及表型DST。因此目前儿童结核病检测的分子技术方法新增一种Xpert MTB/RIF Ultra，可检测的儿童标本包括痰，鼻咽分泌物，粪便和胃液。
在前两版的儿童防治指南针中指出，儿童敏感性结核病的治疗方案与疗程基本与成人一致，即标准的6个月治疗。尽管在2014版指南中曾提及过轻型儿童结核病是否可采取更短的疗程，但缺乏循证医学证据。儿童轻症结核病短程治疗的理论依据与儿童结核病的疾病发展谱有关：儿童结核易播散或形成原发性肺结核，而原发性肺结核更多的表现为胸腔内淋巴结肿大，呈少菌及非重型肺部表现，较成人继发性肺结核的多发结节影、胸腔积液及肺空洞影要轻。基于这一理论，在全球多个中心开展了一项关于轻症患儿短程治疗的临床试验（SHINE，RCT研究），最终发现在轻症、涂阴、疑似药物敏感结核病患儿，4个月的治疗效果不劣于6个月的方案。该临床试验对轻型结核病的定义为非重型，有症状，涂阴的结核病包括胸外淋巴结结核，胸内无并发症的淋巴结结核和其他非严重形式的肺结核（详见下图）。鉴于该临床试验的结果，新版指南推荐对于16周岁以下的轻症、疑似药物敏感结核病患儿和青少年患者，应该启用一个疗程为4个月的治疗方案（2HRZ（E）/2HR），而不是6个月的标准化治疗方案。
关于儿童利福平耐药结核病，2020版的WHO结核病耐药指南中已经将贝达喹啉作为6周岁以上MDR/RR-TB患儿短程或长程治疗方案的核心组成药物，但缺少0-6周岁儿童的数据。而新版儿童结核病管理指南，根据IMPAACT P1108的临床试验数据，证明贝达喹啉在临床安全性上，尤其心脏毒性方面，与成人患者无异。而关于德拉马尼，同样在一项临床I期、开放性、年龄递减的临床试验及其相应的延伸研究（protocol242-12-233）中，同样证明其用于临床对低龄学前儿童（3周岁以下）无明显的心脏毒性。尽管两种新药在用于临床试验中的儿童数量偏低，但基于现有证据表明6周岁以下的儿童中使用贝达喹啉，3周岁以下使用德拉马尼是安全的。因此新指南推荐贝达喹啉和德拉马尼可用于全年龄段儿童MDR/RR-TB患者的治疗。
结核性脑膜炎是儿童和青少年中发生的最为严重和第二常见的肺外结核。第二版儿童结核病管理指南推荐儿童结核性脑膜炎的治疗方案为12个月的抗痨方案（2HRZE/10HR）。该疗程的推荐证据源于2009年的一项文献回顾研究，而这些回顾的文献大多为非随机，非比较性研究，因此研究的可信级别证据不高。鉴于上述原因，研究人员开展了一项系统综述和荟萃分析，就治疗的有效性，将一个短程强化方案（6HRZEEto）与之前推荐的12个月的方案（2HRZE/10HR）进行比较，利福平和异烟肼的剂量较标准方案高，用到了异烟肼20mg/kg，最大不超过400mg，利福平也用到了20mg/kg，最大不超过600mg。结果发现短程强化方案的死亡率更低（8% vs. 24%），治疗成功率更高（83% vs. 75%），但强化方案下存活患者的神经后遗症比例更高(66% vs. 36%)。基于上述结果，新指南对儿童药物敏感的结核性脑膜炎治疗方案作出更新，即12个月2HRZE/10HR仍是儿童结核性脑膜炎首选方案，6个月的强化方案（6HRZEEto）可作为备选。
此次指南的更新强调儿童结核病的诊疗服务要向基层下沉，这样可以提高结核病例的发现和促进结核病预防性治疗的推广。
从这次儿童与青少年结核病治疗管理指南更新的快速公告中我们可以看出，儿童结核病的诊断仍是儿童结核病防控的难点和重中之重，目前的诊疗决策流程仍有不足，在此基础上诊断儿童结核病可能更需凭借一些先进的分子生物学技术，非痰液标本检测的开发等。
关于治疗方面此次指南对敏感性肺结核儿童结核病的治疗进行了细化，将涂片阴性，影像学表现为原发性肺结核, 胸片提示肺上小病灶或无病灶的儿童疑似结核病例将治疗的疗程缩短至4个月。该项建议的更新，无疑可患儿带来了福音，但如何确定患儿的指示病例，指示病例的药敏结果，以及如何界定轻型儿童结核病可能是我们今后诊疗儿童结核病需注意的一个重要方向。贝达喹啉及德拉马尼的加入以及其适用于全年龄段儿童，给低龄儿童的耐药结核病治疗方案增添了更多选择，而新的6个月强化期治疗结核性脑膜炎是否适用我国（我国只有Pto无Eto），而且究竟什么样的结核性脑膜炎患儿适合强化期用HRZEEto还需进一步研究，但仍就从治疗更新的要点看来，结核病的治疗是尽可能的向短疗程治疗迈进。
最后关于儿童结核病诊疗服务要向基层下沉，笔者非常同意，就目前我国流行病调研可以看出基层结核病不仅发病率要高于城镇，更为重要的是基层缺乏相应的结核检测仪器、部分治疗药物以及诊疗决策知识的更新。
WHO制定了儿童结核病零死亡的蓝图，无疑少不了中国的贡献，风险与机遇共存，我们应更好的利用我国的儿童结核病病例资源进行设计科学的临床研究和基础研究，另一方面也需加强国内外多中心合作，共享国内外研究成果和经验，促进我国儿童结核病控制工作扎实迈进。
黄威：上海市公共卫生临床中心主治医师，2017年开始从事结核病的临床诊治及相关基础研究工作。
作者|黄威
审核|卢水华
编辑|姚珊