PK/PD参考下的抗菌药物使用
仅供参考，不作为临床决策依据，欢迎已经阅读指南、相关书籍。
随着耐药菌越来越多，目前非常强调抗生素的正确使用。抗生素的正确使用是要建立在抗生素的药理学特点之上的。
药代动力学（PK）
药代动力学（PK）是药理学的一个分支，研究药物在人体内的代谢、在人体不同组织内的浓度以及人体对药物的反应。药代动力学能够帮助建立给药剂量和血药浓度的量化关系。PK模型建立在“室”的概念上。一室模型理论只有一个中央室，比如血浆；多室模型包含一个中央室和外周室，外周室可以是不同的远处的组织，比如脂肪、肺等。同时，药代动力学模型也可以不使用“室”模型，将患者当作一个完整整体来对待。
药物的浓度-时间曲线反应了药物的吸收、分布、代谢和清除。“吸收”描述了给药之后药物进入中央室的速度，比如口服给药之后，胃肠道吸收药物进入血液的速度。“分布”决定了药物在各个“室”之间转移、分布情况，这个过程是动态的、双向的。“代谢”描述了药物的转化、变形，“清除”描述了药物被转移出身体的过程。
药代动力学同样可以被药物的生化效能影响，比如药物的溶解度和水溶性。亲水性的抗生素能够分布在血管内和血管外组织，而亲脂性抗生素能够分布在脂肪组织和细胞内。
另外一个影响药代动力学特性曲线的是药物的蛋白结合率。结合在蛋白上的药物无法从中央室转移到周围室，无法和别的分子发生反应，因而，对于抗生素来说，只有不结合在蛋白上的抗生素具有抗感染效果。【注意：危重患者可出现低蛋白血症，从而影响抗生素的效果】
一般来讲，偏酸的和PH正常的药物容易结合在白蛋白上，偏碱的结合在α-1酸性糖蛋白上。蛋白水平变化，比如低蛋白血症，会改变抗生素的游离浓度。
药代动力学模型能够帮助理解药物的分布特点。药物清除（Clear，CL）是药代动力学的一个参数，研究药物的代谢和清除，也就是单位时间内药物血浆浓度的变化情况。CL可以依据不同的器官进行个性化，在CL之后加用相应的器官名称缩写就行，比如肾脏CL（CLR）、肝脏CLH。分布容积（VD）是药代动力学的另一个参数，代表着药物分布的理论上的容积，比如静脉给药100mg达到了0.005mg/ml的血药浓度，那么分布容积就是20L。药物从中央室转移到外周室会增加分布容积。这些参数同时受到机体和药物特点的双重影响。这些参数能够帮助理解抗生素应用之后的血浆浓度、组织浓度，提供药代动力学曲线。
下图：药代动力学曲线
药效学（PD）
药理学的另一个分支就是药效学（PD），它研究药物进入人体之后的作用效果，也就是药物能够带来什么样的变化、起到什么样的作用。抗生素的治疗效果取决于浓度时间曲线中，抗生素具体在哪一个点起作用，同时也受到微生物对抗生素的敏感性影响，也就是最低抑菌浓度（MIC）。体外模型已经阐明了体外抗生素和病原细菌的作用，但体内是否能够抗感染成功仍要取决于毒性、免疫反应和感染部位。尽管一些病人在使用抗生素后仍然无法控制感染，但使用药效学来指导抗生素的应用仍然可以带来一些益处。
依据药效学，抗生素被分为了3类：浓度依赖性、时间依赖性、混合性。对于浓度依赖性抗生素而言，浓度越高，效果越好，这类抗生素应该单次给用高浓度、给药间隔要长。时间依赖性抗生素的效果取决于药物浓度在MIC之上的时间，浓度高对于这类抗生素来说，没有更好的益处，这类抗生素应当持续输注，或者单次给药剂量较小、反复给药。对于综合性的抗生素来说，提高时间、增加浓度均不会有更好的效果，这类抗生素的效果取决于曲线下面积（AUC）。对于时间依赖性抗生素，需要关注浓度超过MIC的时间，也就是fT > MIC；对于浓度依赖性抗生素，需要关注最高游离浓度和MIC的比值，也就是fCmax/MIC；对于混合性抗生素，需要研究MIC上曲线下面积，也就是fAUC24h/MIC。需要注意的是，这些参数研究的都是游离的抗生素，而不是结合在蛋白上的抗生素，因为结合在蛋白上的抗生素是没有效果的。对于β内酰胺类和大环内酯类抗生素来说，fT＞MIC能够预测抗感染的效果，fCmax/MIC指标适用于氨基糖苷类、喹诺酮类、对粘菌素，而fAUC/MIC指标适用于万古霉素、恶唑烷酮类抗生素。
抗生素后效应（PAE）
药效学同时需要考虑抗生素后效应（PAE），这种现象在发现青霉素的时候被描述出来，用来描述抗生素应用后细菌生长受限，比如抗生素被完全代谢之后，细菌仍然无法正常生长。氨基糖苷类抗生素的PAE效应最显著，可能是和这类药物不可逆的结合在细菌的核糖体上，从而起到PAE效应。对于β内酰胺药物来说，除了碳青霉烯类，在治疗革兰氏阴性菌的时候，没有抗生素后效应，但治疗革兰氏阳性菌的时候，有报道称其有抗生素后效应。
时间依赖性抗生素
最佳的抗感染效果取决于血药浓度＞MIC的时间，这些药物有β内酰胺（青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类）、利奈唑胺、克林霉素。增加这类抗生素抗感染效果可以通过增加给药频率、延长输注时间来时间，以便能够达到延长血药浓度＞MIC的时间。通常推荐T＞4倍MIC超过60%时间或者T＞MIC超过90%的时间。如果持续输注，可以保证100%的T＞MIC。
浓度依赖性抗生素
抗感染效果取决于给药后的药物峰浓度，这些药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、甲硝唑。通常使用Cmax/MIC来评估药物效果，数值增加，抗菌效果也会增加。这类抗生素往往具有抗生素后效应，尤其是氨基糖苷类抗生素，可以减少给药频率。Cmax/MIC＞10-12通常用来指导氨基糖苷类抗生素治疗革兰氏阴性菌感染。
无论是时间依赖性的抗生素还是浓度依赖性的抗生素，都可以使用时间浓度曲线中MIC之上的曲线下面积来评判。目前推荐糖肽类（万古霉素）和氨基糖苷类抗生素检测血药浓度，但是对于β内酰胺类，可以不常规监测血药浓度。
一些抗生素分类如下：
β内酰胺类：包括青霉素、头孢类、碳青霉素类、氨曲南等，为时间依赖性抗生素，繁殖期杀菌剂，其浓度高于MIC的的时间占24h疗程的40%-70%才能发挥作用；要达到最大灭菌效果，需要T＞MIC在90%-100%。延长输注时间或连续滴注，有助于相对低剂量达到所需T＞MIC的目标。碳青霉烯药物中，美罗培南具有很好的组织渗透性，可迅速渗入到肺组织和骨骼肌，并能透过血脑屏障（透过率6.4%），延长输注时间可每次维持3小时。
氨基糖苷类：为浓度依赖抗生素，静止期杀菌剂，Cmax/MIC决定其疗效，当此比值在10-12的时候，有效率可达90%。鉴于耳毒性、肾毒性，在制定给药方案的时候，多选用日剂量单次给药。危重患者有较大的分布容积，此时氨基糖苷类抗生素在相同给药剂量下Cmax可以很低，则需要提高初始剂量。
糖肽类：时间依赖性抗生素，繁殖期杀菌剂，但疗效不参照T＞MIC，而是曲线下面积。对于危重患者来说，替考拉宁需要负荷量，对于万古霉素（杀菌剂）需要AUIC达到400，并需要监测药物浓度。
氟喹诺酮类：浓度依赖性抗生素，作用于DNA，包括环丙沙星（亲脂类抗生素）、左氧氟沙星等，具有抗生素后效应，静止期杀菌剂，其疗效评估指标为AUIC和Cmax/MIC，其中AUIC较为重要，其数值决定了细菌清除时间和清除率。
大环内酯：时间依赖性抗生素，快速抑菌剂（抑菌剂还有：四环素、氯霉素、林可酰胺类），作用于50s核糖体。但每一种有所不同，难以用单一指标描述，其在组织或细胞内的浓度大于血药浓度，如阿奇霉素可在巨噬细胞内堆积，作用持久，可连续给药3天后停药4-7天。
利奈唑胺：时间依赖性且抗生素后效应较长的抗生素，可应用于耐药革兰氏阳性菌的治疗，其疗效取决于T＞MIC以及AUIC，需要T＞MIC为85%。
抗真菌药物：包括多稀类（两性霉素B，几乎覆盖所有真菌）、唑类（氟康唑等）、棘白菌素类（卡泊芬净，广泛覆盖念珠菌、曲霉）、烯丙胺类（布替萘芬）。多稀类属于浓度依赖性，两性霉素B属于浓度依赖性且具有抗生素后效应。唑类属于时间依赖性且半衰期和PAE较长。氟康唑的AUIC在20-25最好，对于MIC≤8mg/L的真菌，氟康唑200mgqd即可达到AUIC＞20，而对于MIC在16-32的患者，氟康唑日剂量需要400-800mg。
腹腔引流等可导致抗生素丢失；低蛋白血症对于高蛋白结合率的抗生素来说，可使其清除增加，从而疗效降低（替考拉宁、头孢曲松）。亲水性抗生素（β内酰胺、氨基糖苷、糖肽类）很少分布到细胞外液，但当血管通透性增加时候，药物浓度会下降很多。亲脂类抗生素和间质液体关系不大。
危重患者抗生素使用存在的问题
鉴于以上分析，评价抗生素的最佳剂量需要考虑MIC和感染的部位。然而不幸的是，如何依据MIC和感染部位来调整抗生素剂量仍然缺乏明确的指导意见，导致了抗感染的疗效的不确定性。
需要知道的是，在ICU患者中，抗生素剂量不足非常常见。调查显示，对于那些接受β-内酰胺药物治疗的患者中，高达六分之一的患者没能够达到药物浓度最低要求（这个要求指的是，在β内酰胺药物给药间隔期间，需要确保，50%的时间内，药物浓度高于MIC），更多的患者的药物浓度没能够达到最大的杀菌浓度（在整个给药间隔内，药物浓度大于4倍的MIC值）。
同时，抗感染治疗的第一个小时非常重要，但考虑到临床药物浓度很少达标，抗感染效果非常让人担忧。不幸的是，目前没有针对这个问题的标准治疗方法，在用药过程中，需要考虑解决药物的理化性质（例如亲水性与亲脂性）、患者自身情况、临床实施和器官功能支持情况（例如肾脏替代疗法或体外膜氧合）。
分布体积对于有效的抗生素浓度是重要的决定因素，但在ICU患者中，这是无法测量的。对于存在分布容积增加证据的患者（如液体正平衡），特别是在使用亲水性抗生素的时候，无论是间断给药还是连续给药，都应该给予更大的负荷量，来确保药物能够迅速达到足够的、需要的组织浓度。
对于主要通过肾脏代谢或者仅仅通过肾脏代谢的抗生素，首剂给药时可以不考虑患者肾功能情况。在ICU中，许多抗生素是通过肾脏代谢的，对于存在急性肾损伤或者肾脏清除增加的患者（测得的肌酐清除率≥130 mL/min/1.73 m2），应考虑调整剂量。肌酐清除率增加的患者，会引起药物清除增加，会导致药物浓度不足，这意味着需要更高药物剂量来达到目标血药浓度，但是在这种情况下需要监测血药浓度以避免药物过量。可以通过药代动力学（PK）/药效动力学（PD）来优化抗生素的使用。目前已经有一些独立的药物监测软件，但后续仍需要将这些软件集成到药物监测系统中，用来进一步指导抗生素的使用。
下图：一些抗生素的剂量调整
注意：这是抗生素分步走策略。第一步：明确抗生素类型，是时间依赖性还是浓度依赖性，应当如何评估药物联系。第二步：明确首次剂量，对于危重患者来说，鉴于病情危重，可调整首次剂量。第三步：明确患者肾功能等情况，从而调整维持剂量。其实，应当还有第四步，监测血药浓度，但目前可加用的监测血药浓度并不多，因而无法罗列。
下图：抗生素的指导意见
注释：AUC0–24：ratio of area under the concentration–time curve from 0 to 24 h, MIC：minimum inhibitory concentration, fT>MIC：time overdosing interval that free (unbound)drug is maintained above the MIC，Cmax：maximum concentration in a dosing interval, Cmin：minimum concentration in a dosing interval
从图示可以看见，氨基糖苷类抗生素需要监测AUC或Cmax，对于β内酰胺类，需要考虑Cmin，喹诺酮药物需要监测AUC或Cmax，万古霉素是AUC，氟康唑需要考虑AUC，而泊沙康唑和伏立康唑需要考虑Cmin。在最新的脓毒症指南中，已经明确指出β内酰胺类的药物要延长输注时间，而不是使用快速静滴方式，这也是因为β内酰胺抗生素为时间依赖性，需要确保T＞MIC的时间。
参考：略，主要是脓毒症指南2021版、相关文献、实用重症医学、重症医学高级教程。