自然子刊综述：外阴痛
【据《Nature Reviews Disease Primers》2020年4月报道】题：外阴痛（作者Sophie Bergeron 等）
外阴痛是一种发生于8%～10%的所有年龄段女性的疾病，其特征是在性交和/或非性交情况下出现的外阴疼痛。诊断是通过仔细的病史和盆腔检查，包括棉拭子敏感性测试。外阴疼痛的发生和维持涉及到周围和中枢疼痛机制、盆底肌肉和自主神经功能障碍、焦虑、抑郁和儿童期虐待以及认知情感、行为和人际关系等复杂的相互作用。由于缺乏充足经验指导的治疗指南，目前推荐的逐步治疗包括：盆底物理治疗、认知行为治疗以及药物控制，而手术是最后的选择。外阴痛对妇女及其伴侣的生活质量有负面影响，并对个人和社会造成严重的经济负担。此外，患有外阴痛的女性更有可能报告其他慢性疼痛状况，这进一步降低她们的生活质量。
病理生理学机制
外阴痛的发生和持续可能与多种病理生理机制有关。大多数机制研究都聚焦于诱发性阴道前庭痛（provoked vestibulodynia，PVD），这是外阴痛最常见的亚型。最近的理论集中于综合模型，考虑生物心理社会因素在外阴痛及其相关因素中的相互依赖性。外阴疼痛和性反应是由神经通路调控的，包括自主-躯体通路和性激素循环水平。生殖器疼痛会通过减少性欲、降低性兴奋和增加性抑制而导致性功能障碍。外阴痛的特征是机械性异位痛和外阴阴道区域的痛觉过敏。外阴前庭神经纤维密度的增加与局部炎症水平呈正相关，神经纤维密度的增加也被报道与特应性皮炎的瘙痒致敏有关。此外在慢性盆腔疼痛综合征的女性中，对疾病的较强感知与较低效的疼痛调节有关。
结构和功能MRI研究表明，外阴或远端/外生殖器疼痛可引起中枢神经系统内源性疼痛调节系统的中枢敏化和异常。与健康对照组相比，基底神经节、感觉运动皮质和海马灰质体积增加。外阴痛是“中枢敏化综合征”之一，这一组综合征包括纤维肌痛、慢性疲劳综合征、肠易激综合征和颞下颌关节紊乱，其特征是痛苦不适的症状，如疼痛和疲劳，但没有明显的临床病理证据。
此外还有一些病理学机制方面研究：炎症因子：一项系统的综述得出结论，局部和系统炎症的指标：细胞因子水平、前列腺素、T细胞、B细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞，在局限性的外阴痛患者中存在有限和矛盾的证据。一项对PVD患者阴道菌群的详细研究表明，疼痛评分最严重的女性患需氧性阴道炎的次数更多，念珠菌阴道炎的次数更少，阴道涂片中念珠菌的存在与疼痛评分呈反比关系。这些证据强调了阴道菌群详细检查的重要性。自主功能障碍与外阴痛：啮齿动物的数据表明，自主神经纤维密度可受性腺激素环境的影响。这种关联在女性外阴痛中是否相似还有待证实。外阴痛与一定程度的盆底肌肉功能障碍有关，包括肌肉张力增强和肌肉收缩和控制困难。遗传方面：对接受前庭切除术的PVD 妇女进行的家族性分析表明外阴痛有遗传性成分。遗传因素与念珠菌或细菌性阴道炎感染可能有关，与激素环境变化相关的风险增加有关。GCH1和COMT基因的多态性与疼痛敏感性的增加有关，但尚未在外阴痛中确认。儿童心理虐待：一些研究已经将儿童虐待（身体、情感或性虐待，或发生在童年时期的身体或情感忽视）与随后的健康问题联系起来，其中包括外阴痛。亲密交流和情感：亲密行为可以作为一种保护因素，减轻外阴痛对生活质量的负面影响。依恋：依恋不安全感包括两个类型：依恋焦虑（对被抛弃的恐惧）和依恋回避（情感亲密带来的不适）。有外阴痛的女性比没有外阴痛的女性有更高的依恋回避水平。疼痛灾难化和自我效能：研究表明，更严重的疼痛灾难化、更低的疼痛自我效能和更高的疼痛强度之间存在联系。心境：在临床和社区样本中，焦虑、抑郁和创伤后应激障碍与外阴痛有关。除了精神学诊断，亚临床的日常情绪变化也会影响外阴痛的严重程度。
诊断与筛查
有外阴阴道不适或性交困难症状的所有女性（任何年龄或种族）都应考虑外阴痛的诊断、筛查和预防，并应将其与其他常见疾病区分开来，以避免误诊和治疗不足。外阴疼痛的检查可概括为外阴外观是否正常（有或没有局部红斑）、阴道壁和分泌物是否正常，并行棉签敏感性测试。一些女性也可能出现盆底肌肉压痛。图1显示了诊断示意图。外阴疼痛评估问卷（VPAQ）之类的工具可以有效地收集关于诊断病史中不同组成部分的信息。该量表包括疼痛严重程度、情感反应、认知反应、生活干扰、性功能和自我激励和洞察力等多个分量表，以及疼痛性质特征、应对技巧和两性关系的影响等附加分量表。VPAQ的两种版本（完整版和筛查版）均已经得到验证，并与其他疼痛、身体功能和人际关系功能量表相关联，特别强调了与外阴疼痛相关的项目。棉拭子敏感性试验：常用于评估前庭、阴唇和处女膜残余物的疼痛敏感性。在外阴前庭的2、5、6、7和10点钟位置向组织内按压3～5mm，通常大多数外阴疼痛者会引出一个或多个点的触痛，但在没有外阴疼痛的女性身上却很少引起触痛。盆底肌肉的检查一般也是必要的。盆底肌肉的压痛和/或痉挛与疼痛强度有关。
鉴别诊断：外阴痛的鉴别诊断包括感染、炎症性皮肤病、外阴肿瘤、神经系统疾病、创伤、该区域医学治疗后的医源性疼痛或激素缺失。值得注意的是外阴痛、念珠菌性阴道炎和绝经期生殖泌尿综合征（GSM）这三种诊断都比较常见，因此，两种或两种以上可能同时发生。
管理与治疗
外阴痛的治疗建议采用针对骨盆底功能障碍和心理健康的综合方法，并全程医疗管理。外阴痛较轻的女性可以从疼痛机制、性心理预后、一般护理措施和支持治疗中获益。当患者对最初的治疗没有反应时，可能需要几个健康护理专家组成的团队，包括妇科医生、皮肤科医生、物理治疗师和/或心理治疗师来处理涉及外阴的复杂情况。在临床上这种全程管理使治疗过程更加高效和连贯，不仅可以提高治疗团队的积极性，还可以提高妇女和她的伴侣的希望和参与度。
盆底物理疗法（PFPT）旨在通过增强肌肉本体感觉、放松、辨别和灵活性、恢复盆底肌肉的张力的正常，使疼痛的外阴组织敏感性降低。尽管这是一种间接的治疗，但能有效较少对疼痛的恐惧，减少阴道穿刺治疗的次数。
药物治疗是外阴痛治疗的基础。外用药物是常用药，外阴痛的妇女常局部使用2%～5% 的利多卡因凝胶或乳膏，目的是降低粘膜疼痛敏感性和使前庭神经阻滞。三环抗抑郁药（TCAs）是治疗神经性疼痛的一线药物。阿米替林经常用于治疗广泛性的外阴痛，并且在回顾性和非对照试验中证实其对疼痛的疗效很好。抗惊厥药如加巴喷丁和普瑞巴林，已被用于外阴痛的治疗，并在有限数量的PVD研究中进行了评估。根据病人的经验，口服非甾体抗炎药，如布洛芬，通常可能对外阴痛效果不佳。同样的，局部皮质类固醇治疗PVD没有得到令人信服的结果。激素类避孕药在增加外阴痛风险中的作用仍有争议。在患有继发性外阴痛的妇女中测试了局部雌激素的效果，两个RCT研究的结果是矛盾的。因此激素治疗不推荐用于外阴痛治疗。使用肉毒毒素 A（BTA）来降低女性盆底肌张力并改善疼痛，并没有女性的盆底肌功能障碍得到改善的可靠证据。一项注射高达100 U的BTA的研究报告了良好的结果，重复高剂量注射可能在6个月以上减轻疼痛，但仍需进一步的研究。联合使用抗抑郁药和抗惊厥药可能对一些外阴痛伴情绪障碍或其他疼痛障碍的高合并症患者有效。保守治疗无效的外阴痛可能通过手术获益，但相关研究缺乏对病人选择的详细描述，包括局部粘膜超敏表现和是否存在盆底肌张力增高等细节。因此，需要进一步的研究来优化患者的选择和确定手术有效的预测因素。
未来方向
目前迫切的需要国家和国际组织的妇科和疼痛医学的专家们合作开发此类疾病的课程和健康保健教育。需要开发更复杂的能够综合：生物医学、认知、情感、行为和人际关系因素的模型，并通过实证验证。此外缺乏纵向研究，比如青少年进入成年期后，可能出现的生物医学和心理社会因素之间的潜在联系，以及其与成年后可能出现的外阴痛的联系。未来的努力应着眼于提高未成年、妇女和医疗保健专业人员的教育水平，提高对外阴痛的认识，在更多样化的样本中根据生物心理社会特征对不同亚型的妇女进行表型分析，开展纵向研究并改进临床试验设计。
（北京大学人民医院 郭云观 报道）