中枢神经系统边界的专属免疫保护
中枢神经系统边界的专属免疫保护
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本文为《Nature》杂志短篇综述目前关于中枢神经系统免疫细胞来源的最新研究进展。本文作者将在今后的推送中陆续介绍文中所提及的研究。
● 目前观察到在大脑和脊髓外缘的免疫细胞来自相邻颅骨和脊椎的骨髓。它们通过特殊的骨通道到达这个部位，而不是通过血液。
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中枢神经系统（CNS）大脑和脊髓周围的屏障通过控制血液和CNS之间分子和细胞的运动，保护神经细胞免受血流环境变化的影响。这些屏障也确保了中枢神经系统可以被某些免疫细胞监视，但限制了血源性免疫细胞和分子进入中枢神经系统边界的特定部位。Cugurra et al.和Brioschi et al.在《科学》杂志上发表文章称，硬脑膜是中枢神经系统最外层屏障周围的一层组织，它从附近的骨髓中获得特专属免疫保护。
包裹大脑和脊髓的是三层脑膜（图1）。最外层的硬脑膜缺乏血脑屏障，因此血液来源的成分，包括免疫细胞，进入这一层是不受限制的。蛛网膜附着于硬脑膜的内表面。在蛛网膜和最内层脑膜（软脑膜）之间是蛛网膜下腔，其中含有脑脊液（CSF）和胚胎发育期间进入的常驻免疫细胞。蛛网膜在硬脑膜和蛛网膜下腔之间起着血-脑脊液屏障的作用。软脑膜直接位于神经胶质细胞界限上，神经胶质细胞界限是一层薄薄的细胞外基质物质，位于中枢神经系统组织表面的细胞突起末端。脑膜层的解剖结构被比作中世纪城堡周围的防御工事，有两道墙（蛛网膜屏障和神经胶质界限）与守卫巡逻的护城河（蛛网膜下腔及其免疫细胞）接壤。
图1. 免疫细胞来自于中枢神经系统外的骨髓
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这两项新的研究集中于不同的免疫细胞亚群，即免疫系统固有分支的髓样细胞（识别感染特征的固定变化）和适应性免疫系统的B细胞（对特定外来入侵物作出反应并记住它们）。作者将一只小鼠的循环系统（其中这些免疫细胞亚群被荧光标记）与另一只未经处理的小鼠的循环系统相连，发现在第二只小鼠的硬脑膜中观察到标记细胞少于未标记细胞。这一发现表明，硬脑膜中相当大比例的免疫细胞不是来自血液，而是来自颅骨和脊椎的骨髓。这条捷径是通过细胞在骨髓和硬脑膜之间的小的骨性通道内沿着血管外侧爬行实现的（图1）。因此，硬脑膜通过先前未被发现的途径，从邻近骨髓中获得中枢神经系统外层屏障（蛛网膜）之外的专属免疫保护。
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对单个硬脑膜免疫细胞的基因表达和其他特征的分析支持了这样的观点，即这些骨髓来源的免疫细胞被编程来确保中枢神经系统的健康，而那些来自血液的免疫细胞往往具有促炎症作用，因此更容易抵抗潜在的感染。此外，随着年龄的增长，硬脑膜中血源性免疫细胞的数量不断增加，这表明中枢神经系统边界免疫保护发生了变化。
出乎意料的是，Cugurra et al.在硬脑膜中发现了大量称为粒细胞的骨髓源性免疫细胞。粒细胞通常不存在于组织中：它们是生命周期很短，在血液中循环，通常仅在急性炎症期间浸润组织。然而，作者在无炎症的硬脑膜中发现了这些细胞，事实上，以前在健康的脑膜中也观察到了粒细胞。
因此，骨髓来源的粒细胞可能是一种特殊的粒细胞亚群，其功能不同于血液来源的细胞。这一发现与脑部供氧不足引起的中风高度相关，因为脑膜中存在粒细胞是发生此类事件的主要标志，但在临床试验中阻止血液中的粒细胞浸润对中风的结局没有影响。先前的研究表明，缺氧的大脑可以通过该研究中描述的相同的骨通道将粒细胞从颅骨骨髓直接招募到脑组织。
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从骨髓向硬脑膜募集细胞的信号仍有待确定。Cugurra et al. 和Brioschi et al. 提出趋化因子分子CXCL12及其细胞表面受体CXCR4的作用。然而，CXCL12通常促进免疫细胞在骨髓中的滞留，阻断CXCR4会将这些骨髓细胞释放到血液中。因此，CXCL12和CXCR4的这些作用很难与直接向硬脑膜募集免疫细胞的作用相协调。一种可能性是，阻断骨髓粒细胞上的CXCR4可能使这些细胞能够感知炎性趋化因子CCL2和CCL8的梯度，Cugurra及其同事发现这些趋化因子在硬脑膜中高度表达。
另一个迹象也提示硬脑膜可能为中枢神经系统提供一种特殊形式的免疫监测，即硬脑膜含有大量表达CXCR4的未成熟B细胞，与骨髓中的B细胞类似。这表明骨髓将其在B细胞成熟中的部分作用外包给硬脑膜。事实上，硬脑膜细胞被发现产生CXCL12，从而为这些未成熟的B细胞提供了一个类似骨髓的环境。
驱动未成熟B细胞从骨髓向硬脑膜移动的信号仍有待确定。作者推测，大脑和脊髓可能对来自相邻骨髓龛的免疫细胞进行编程，以提供适配中枢神经系统的免疫保护。剩下的一个关键问题是，中枢神经系统如何与硬脑膜中的免疫细胞或颅骨和脊椎中的骨髓进行通信，因为它们位于蛛网膜屏障的不同面，蛛网膜屏障在中枢神经系统和不断变化的血液环境之间建立了屏障。
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值得注意的是，在这种情况下，硬脑膜将许多血管送入颅骨。有趣的是，这两项研究都在包裹硬脑膜窦的硬脑膜中发现了大量的髓样细胞和B细胞，特别是在中枢神经系统和蛛网膜下腔的血管连接硬脑膜窦的部位。此前有研究表明，沿着硬脑膜窦的硬脑膜构成了一种特殊的神经免疫界面。因此，人们很容易推测，促使免疫细胞从骨髓募集到硬脑膜，并可能进入中枢神经系统本身的信号不会穿过蛛网膜屏障，而是沿着血管壁移动，这些血管在脑屏障（如蛛网膜屏障和胶质细胞界限）之间形成一座桥梁。
展望
未来的研究应该确定颅骨和脊椎的骨髓是否与其他地方的骨髓不同。此外，硬脑膜中骨髓来源的免疫细胞的功能如何与监测蛛网膜下腔的免疫细胞的功能进行比较？还必须探索从骨髓而不是血液中吸引免疫细胞进入硬脑膜的信号，以及硬脑膜中的骨髓来源免疫细胞如何与血液中的免疫细胞相互作用？
连接颅骨和脊椎骨髓与硬脑膜的通道也存在于人类中，这表明对小鼠免疫细胞迁移和功能的观察可能转化应用于人类。此外，由于硬脑膜缺乏血脑屏障，因此那里的免疫细胞比蛛网膜下腔或中枢神经系统组织本身的免疫细胞更容易成为治疗的靶点。因此，了解硬脑膜免疫细胞的确切作用、控制它们的信号以及它们如何参与中枢神经系统免疫，这些可以为治疗涉及中枢神经系统炎症的疾病，开辟全新的途径。