【述评】重视帕金森病冲动控制障碍临床识别与研究
文章来源：中华神经科杂志2020,53(6):401-404
作者：刘振国 张煜
摘要
帕金森病冲动控制障碍是指帕金森病患者在某种强烈欲望的驱使下进行的一类重复的、过度的、强迫的行为活动，患者往往难以自控，甚至对他人和自身造成伤害。帕金森病冲动控制障碍共有4种主要临床表型：病理性赌博、冲动性购物、强迫性进食以及强迫性性行为。帕金森病冲动控制障碍的致病机制可能是在遗传易患性的基础上，涉及神经环路、多巴胺能受体、神经递质改变等机制，因此临床诊疗中应重视可控因素的识别与干预。帕金森病冲动控制障碍的诊断依赖于评估量表和功能影像学检查，而其治疗的主要策略在于积极的临床患者教育和个体化治疗。同时推进基于基因-脑功能网络的临床研究。
帕金森病（Parkinson′s disease）是一种常见的神经系统退行性疾病，冲动控制障碍（impulsive control disorders, ICDs）是帕金森病患者中出现的一类难以自我控制的异常行为。帕金森病-ICDs的发生率逐年升高、影响患者生活质量、增加照顾者负担，可能导致患者陷入道德、财务及法律困境。近年来，帕金森病-ICDs的临床定义及分类、影响因素及致病机制、诊断标准及评估方法、临床防治策略等方面均有所更新[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10]。因此，在帕金森病临床诊疗实践中应重视帕金森病-ICDs的临床识别与研究，使帕金森病诊疗更加精准化、个体化。
一、重视帕金森病-ICDs临床识别与危险因素干预
帕金森病-ICDs特指帕金森病患者在某种强烈欲望的驱使下进行的一类重复的、过度的、强迫的活动，以获得某种快感，患者往往难以自控，甚至对自身和他人造成伤害，共有4种主要临床表型：病理性赌博、冲动性购物、强迫性进食以及强迫性性行为。随着帕金森病-ICDs受到越来越多的关注，其临床症状谱系也在逐步扩大，被统称为帕金森病冲动强迫行为（impulse compulsive behaviors，ICBs）。帕金森病-ICBs涉及范围更为广泛，包含多巴胺失调综合征（dopamine dysregulation syndrome，DDS）和刻板行为等。其中DDS指帕金森病患者经过长期左旋多巴替代治疗后，出现强迫性药物使用，会自行增加药物剂量或囤药，药物剂量不断增加后会出现药物服用后的欣快感以及药效减退后严重的烦躁不安等症状。刻板行为是一种强烈的、过分的、无目的的重复行为，如着迷于重复地操作一件机械设备，漫无目的地开车或走路，反复清洁打扫等。此外，沉溺网络等更多形式的帕金森病-ICBs也相继被报道[1,2,3,4,5,6,7]。
自2011年DOMINION研究首次在欧美帕金森病患者中进行帕金森病-ICDs及帕金森病-ICBs发生率及影响因素系统性的研究以来[4]，全球多个中心对帕金森病患者中帕金森病-ICDs及帕金森病-ICBs进行临床研究，结果表明：帕金森病-ICDs总的发生率为17.1%~28.6%，亚洲地区的发生率略低于欧美地区，单一ICDs的发生率远高于复合ICDs的发生率。其中在帕金森病患者中，病理性赌博的发生率为3.9%~5.3%；冲动性购物的发生率为4.6%~6.8%；强迫性进食的发生率为4.3%~10.5%；强迫性性行为的发生率为3.5%~9.7%[1,2,3,4]。此外，相关研究结果显示，DDS的发生率为0.64%~1%，刻板行为的发生率为6.7%~26.1%[4]。我国目前缺乏大规模多中心的帕金森病-ICDs的临床流行病学调查数据。综合国内3项帕金森病-ICDs具有同质性的单中心临床病例研究结果显示，中国帕金森病-ICDs发生率为3%~20.42%；其中病理性赌博发生率为0.43%~7%；冲动性购物发生率为0.87%~4.9%；强迫性进食发生率为2.68%~5.6%；强迫性性行为发生率为1.73%~2.8%[7,8,9]。由此我们推测我国保守的道德观念及严格的法律约束可能导致患者对病理性赌博和强迫性性行为的克制或隐瞒，而更多的患者可能沉迷于麻将、彩票等类似赌博的行为。同时国内互联网的飞速发展与普及导致网络购物或沉溺网络在中国患者中更为常见。因此，未来帕金森病-ICDs的研究需突出地域特性，更加注重不同地域、文化中帕金森病-ICDs的临床特征。
荟萃分析研究结果表明，可将帕金森病-ICDs的危险因素分为可控与不可控两类，其中不可控性危险因素包括：起病年龄早、男性、病程长、ICBs既往史等[1,2,3,4,5,6,7]。此外有研究结果提示，D1多巴胺受体、D2多巴胺受体、D3多巴胺受体（DRD3）、谷氨酸受体2B亚基、HTR2A等基因多态性影响帕金森病-ICDs的发生[8,9]。可控性危险因素包括：吸烟、多巴胺受体激动剂（dopaminergic agonist，DA）的使用、DA等效剂量、左旋多巴等效剂量等[1,2,3,4,5,6,7]。我们课题组研究结果提示，在我国帕金森病患者中，DA等效剂量（≥100 mg/d）与帕金森病-ICDs的发生呈正相关[6]。由此可见，DA的使用以及DA等效剂量是帕金森病-ICDs发生的主要危险因素，在临床诊疗中应予以重点关注。
帕金森病-ICDs的发病机制尚不清楚，目前普遍认为帕金森病-ICDs可能是在遗传易患性的基础上，与神经环路、多巴胺能受体、神经递质改变等机制有关[10,11,12,13,14,15,16,17]。（1）神经环路学说：通过功能显像研究发现：额叶、颞叶、岛叶、海马、基底核、杏仁核等脑区参与帕金森病-ICDs的形成。同时丘脑底核的脑深部电刺激术对帕金森病-ICDs具有一定改善作用，提示皮质-基底节-皮质的环路改变可能是帕金森病-ICDs发生的解剖基础[10,11,12,13,14]。（2）神经递质学说：多巴胺神经递质在奖赏和强化行为中发挥关键作用，提示帕金森病-ICDs的发生与其密切相关。此外，参与帕金森病发病的5-羟色胺、去甲肾上腺素和乙酰胆碱等神经递质可能对帕金森病-ICDs的发生同样发挥作用，是未来的研究重点[14,15]。（3）多巴胺能受体学说：DRD3主要分布于纹状体腹侧，与情感激动和认知功能关系密切[17]。同时DA治疗导致帕金森病-ICDs的发生风险远高于其他药物，而左旋多巴与DA联合应用更易诱发帕金森病-ICDs的发生，因此DRD3可能是未来药物干预的主要靶点。
二、强调帕金森病患者冲动控制障碍问卷（Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson′s Disease, QUIP）应用于帕金森病-ICDs临床与评估
1．评估量表：
为规范帕金森病-ICDs临床诊断及研究，国际运动障碍协会通过系统性评估已报道的50个ICDs评估及分级量表后，推荐使用QUIP和帕金森病患者冲动控制障碍评级量表（QUIP-Rating Scale，QUIP-RS）对帕金森病-ICDs的发生进行筛查、分类及评估[18]。QUIP量表为宾夕法尼亚大学医学院Weintraub等学者于2009年设计的快速、简便的帕金森病-ICDs评定量表。Weintraub教授在既往ICDs筛查量表的基础上，遵循美国精神病诊断和统计手册修订第5版的诊断标准和临床特征，将QUIP量表分为3部分：（1）针对帕金森病4种最常见的ICDs的5个问题；（2）针对帕金森病中ICBs的5个问题；（3）针对DDS的5个问题。在确保80%以上敏感度和特异度的前提下，在QUIP量表中，病理性赌博≥2个问题的肯定答案即为阳性；冲动性购物≥1个问题的肯定答案即为阳性；强迫性进食≥2个问题的肯定答案即为阳性；强迫性性行为≥1个问题的肯定答案即为阳性。QUIP量表需要临床医生结合患者临床表现进行最终确认，以提高临床诊断的精准度。QUIP量表的敏感度及特异度已在多个国家及地区得到良好的验证。QUIP-RS是基于QUIP开发的用于测量帕金森病-ICDs严重程度的量表，涉及1个月内病理性赌博、冲动性购物、强迫性进食、强迫性性行为、刻板动作、特殊嗜好和DDS发生情况的28个问题，每个项目均按5分制进行评估，其得分范围为0分（从不）~4分（非常），总分0~112分。分数越高代表疾病的严重程度越重，在确保90%以上敏感度和特异度的前提下，在QUIP-RS量表中，病理性赌博≥6分即为严重程度较高；冲动性购物≥8分即为严重程度较高；强迫性进食≥7分即为严重程度较高；强迫性性行为≥8分即为严重程度较高[18]。
2．影像学检测：
神经影像学研究为帕金森病-ICDs的诊断及致病机制的研究提供帮助[11,12,13,14,15,16,17,18]。患者的结构磁共振结果提示，帕金森病-ICDs患者存在额叶皮质变薄，胼胝体膝部、脚桥核和海马旁束的白质完整性破坏以及双侧皮质丘脑束、皮质桥脑束、皮质脊髓束和小脑脚白质完整性被破坏。功能磁共振结果提示：帕金森病-ICDs患者在风险策略决策、概率任务学习、视觉奖赏刺激等任务刺激下存在纹状体和边缘皮质区域的连通性改变。PET-CT结果提示：帕金森病-ICDs患者存在纹状体多巴胺受体对奖励刺激的反应性增强、腹侧纹状体D2受体结合力降低，突触间隙多巴胺转运体的浓度降低及转运活力降低[11,12,13,14,15,16,17,18]。
三、帕金森病-ICDs的临床管理应以预防为主，个体化干预
鉴于帕金森病-ICDs的潜在危害，应进行积极的临床患者教育和防治策略，应根据帕金森病患者的个体化情况进行分级管理及治疗。
1．帕金森病-ICDs患者教育与预防：
2017年英国国家卫生与临床优化研究所指南[19]指出，为帕金森病患者进行起始治疗方案选择时，应评估帕金森病-ICDs的风险。既要认识到帕金森病-ICDs在帕金森病病程的任何阶段均有可能发生，也要认识到DA的使用及较高的等效剂量、饮酒、吸烟、起病年龄早以及病程长等都是帕金森病-ICDs的危险因素。高风险帕金森病患者应谨慎选择DA治疗，如必须使用，应注意监控DA剂量并进行帕金森病-ICDs的定期评估。低风险患者可以在有效监控的前提下，足剂量使用DA改善生活质量。同时需将帕金森病-ICDs的发生风险、表现形式以及危害性以口头和书面的形式告知患者家属及照料者，并记录讨论情况。在遵循帕金森病整体治疗原则的同时兼顾个体化治疗。
2．帕金森病-ICDs的治疗策略：
目前缺乏针对帕金森病-ICDs的特效治疗药物，对已发生帕金森病-ICDs的患者，应进行帕金森病-ICDs的分级评估。对于轻症帕金森病-ICDs患者，在密切监控的前提下，以认知行为干预为主。对于中重症帕金森病-ICDs患者，在认知行为干预的同时，可逐渐减少DA的用量。治疗过程中，在监控帕金森病-ICDs是否得到改善的同时，需避免患者出现DA戒断症状。必要时适当增加左旋多巴剂量，但需注意避免由于左旋多巴增量导致的药物不良反应及异动症的发生。
四、推进基于基因-脑功能网络的帕金森病-ICDs临床研究
临床中需重视帕金森病-ICDs。一方面，由于缺乏对帕金森病-ICDs的足够了解及关注，导致帕金森病-ICDs未得到及时的诊断和治疗。另一方面，ICDs的发生严重影响帕金森病患者的生活质量。更为重要的是，帕金森病-ICDs与异动症之间具有密切关系[6,20,21]。在意大利帕金森病临床队列研究中发现，伴有异动症的帕金森病患者半数以上出现帕金森病-ICDs[20]。我们课题组在前期研究中也发现，帕金森病-ICDs患者的异动症发生率更高[6]。帕金森病-ICDs和异动症的发生均与多巴胺能药物治疗相关。此外，发病年龄早、病程长、多巴胺受体基因多态等均是它们共同的危险因素，所以二者可能具有相似的致病机制[21]。我们推测帕金森病-ICDs可能是异动的一种特殊表现形式。此外，由于异动症是较为严重的帕金森病运动并发症，因此ICDs是否对异动症的发生具有早期预警的作用有待进一步研究。
未来帕金森病-ICDs临床研究需通过大规模临床随访队列寻找关于帕金森病-ICDs的基因-脑功能网络研究，明确帕金森病-ICDs的脑网络机制，探索基于脑网络调控的帕金森病-ICDs治疗方案。实现整体管理帕金森病症状的同时予以帕金森病-ICDs的个体化精准防控，以期全面提高帕金森病患者的生活质量，使帕金森病诊疗更加精准化、个体化。
参考文献略
