Nature子刊：揭示了一种大肠癌病因和治疗目标背后的分子机制
Wnt信号通路是促进细胞增殖的细胞信号通路，对于许多生物中细胞和组织的发育和最佳功能至关重要，许多分子参与该途径的调控。
2020年9月15日，北海道大学医学院的筑山忠介在内的一组科学家在"Nature Communications"在线发表题为"A phospho-switch controls RNF43-mediated degradation of Wnt receptors to suppress tumorigenesis"的研究论文，该研究描述了一种导致RNF43某一位点突变引起癌症的分子机制，并且还描述了一种治疗这些疾病的潜在方法。
分子中的突变可能导致癌症，RNF43是一种分子，是在肠道干细胞（ISC）的细胞膜中发现的泛素连接酶蛋白。它充当Wnt信号通路的负调节剂，RNF43的突变在结直肠癌中很常见。但是，RNF43突变导致癌症的机制尚未完全阐明。
正常和致癌RNF43（绿色荧光）在细胞中的表达，蓝色荧光是原子核
他们首先确定了RNF43的确切区域，其中突变导致激活Wnt信号。从诱发突变的实验中，他们发现RNF43中的一些丝氨酸残基必须被磷酸酯修饰（磷酸化）才能发挥功能。阻断RNF43中磷酸化的突变会导致癌症。他们设计了具有与磷酸化RNF43相似特性的RNF43突变体。这些突变体保留了其功能，证实了其假设。
正常的RNF43在通过添加磷酸基团（磷酸化）激活时起着抑癌作用，而突变的RNF43由于致癌突变而不能被磷酸化
在正常细胞中，RNF43通过启动Wnt受体的降解来负调控Wnt信号通路。当RNF43突变为致癌性RNF43时，它不再能够下调Wnt信号传导。此外，该小组发现，致癌的RNF43与另一种致癌基因活性Ras协同诱导肿瘤。这在小鼠模型以及细胞实验中得到了验证。从这些信息中，科学家们分析了从癌症基因组图谱（TCGA）收集的结直肠癌数据，并确定了RNF43突变体也与Ras一起在人类中诱导肿瘤发生。有趣的是，该小组的其他实验表明，致癌性RNF43的进一步表达是由Wnt信号通路的正反馈诱导的，从而加速了RNF43对抗癌基因p53的抑制作用。
致癌的RNF43可诱导Wnt信号异常激活并同时抑制重要的肿瘤抑制基因p53，在多步致癌过程中与活性Ras相互作用
科学家们解决的另一个问题是正常和突变RNF43在其他物种中的作用。在斑马鱼胚胎和小鼠肠类器官模型上进行的实验中，他们证明RNF43的磷酸化在ISC的形态发生和维持中起着关键作用，从而证实了该调节的保守作用。
研究结论，修饰RNF43磷酸状态以维持其功能可能是某些类型结直肠癌的潜在治疗方法。尚需了解的是不同的RNF43突变在癌症中发挥的确切作用。为此，从TCGA中记录的患者收集更详细的分子数据非常重要。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-18257-3