消化道恶性肿瘤抗血管生成靶向药物治疗的现状！
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
病理性血管生成是恶性肿瘤快速生长和转移不可或缺的条件之一。实体瘤的直径一旦超过2mm，就需要有相应的肿瘤血管系统营养才能继续生长。肿瘤血管系统的生成需要克服多种限制，同时为肿瘤细胞的转移提供重要通道。在正常的血管中，促血管生成和抗血管生成信号通路保持平衡，从而调控血管的生成。恶性肿瘤血管生成的过程受到多种因子的调控，而过量的促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）家族及其受体 （VEGFR）能够促进血管内皮细胞的分化和迁移，增加血管通透性及血管直径，诱导肿瘤血管生成，导致血管过度生长且排列紊乱，肿瘤细胞恶性增殖。VEGF 与 VEGFR 的结合可触发相应受体磷酸化，激活下游的信号通路，通过 RAS-RAF-MAPK-ERK信号通路快速、强烈地刺激血管内皮细胞增殖，进而血管通透性增加。因此，抑制VEGF等促血管生成因子可抑制未成熟血管，使血管的排列、尺寸和功能正常化。目前作用于 VEGF/ VEGFR 信号通路的靶向药物，主要包括作用于 VEGF/ VEGFR 的大分子单克隆抗体和 VEGF/VEGFR 下游通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂两大类。前者包括 3 种， 即抗 VEGF 的抗体贝伐珠单抗、抗可溶性 VEGF受体阿柏西普及雷莫芦单抗；后者主要包括泛靶点的小分子靶向药物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼、安罗替尼、索拉非尼、 舒尼替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、仑伐替尼等口服药物。
抗血管生成靶向药物在多种晚期恶性肿瘤综合治疗中具有明显疗效，而且安全性良好，能为晚期肿瘤的治疗提供更多的选择。今天邱医生通过本篇科普带大家了解一下，通过以 VEGF/VEGFR 信号通路为核心的抗血管生成靶向药物在消化道恶性肿瘤治疗中的应用。
1、抗血管生成靶向药物在食管癌中的应用
安罗替尼
中国食管癌的病理类型不同于欧美国家，以食管鳞癌为主，而国外以食管腺癌为主。安罗替尼是我国自主研发的抗肿瘤新药，是一种新型小分子多靶点受 体，如 VEGFR、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、干细胞生长因子受体 等酪氨酸激酶抑制剂。在 2019 年美国临床肿瘤学会胃肠道研讨会上，安罗替尼用于二线及以上治疗晚期食管鳞癌的ALTER-1102 研究结果正式公布，为中国食管癌患者带来了新的选择。基于 ALTER-1102 研究令人振奋的结果，《中国临床肿瘤学会食管癌诊疗指南》2019 年版将安罗替尼单药纳入食管鳞癌的二线及以上治疗Ⅱ级专家推荐 （2A 类证据）。自此，食管鳞癌在标准化疗失败后有了新的靶向药物选择，这对于改善患者的预后是利好消息。
2、抗血管生成靶向药物在胃癌中的应用
1、雷莫芦单抗
雷莫芦单抗是一种与 VEGFR 细胞外结构域结合的完全人源性单克隆抗体，阻断 VEGF介导的血管生成。在晚期胃癌及胃食管结合部腺癌二线治疗中，已证实雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇都能改善患者的生存。
REGARD 研究是一项雷莫芦单抗单药治疗经一线化疗 后进展的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的研究。335例患者按 2∶1 比例分组并分别给予雷莫芦单抗和安慰剂，结果显示雷莫芦单抗组较安慰剂组有明显生存获益，中位 OS 分别为 5.2 和 3.8 个月。
RAINBOW 研究是一项雷莫芦单抗联合紫杉醇治疗经一线化疗后进展的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的研究，结果显示雷莫芦单抗联合紫杉醇组的患者中位 OS 明显延长。
基于 REGARD 和 RAINBOW 研究的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准雷莫芦单抗联合紫杉醇用于既往经氟尿嘧啶类或铂类治疗后进展的晚期胃癌和胃管结合部腺癌。
北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的随机、多中心、双盲的Ⅲ期 RAINBOW-ASIA 研究即将完成：单周方案紫杉醇单药联合或不联合雷莫芦单抗治疗一线进展的晚期胃癌和胃食管结合部腺癌。雷莫芦单抗近期有望在中国获批。
2、阿帕替尼
李进教授和秦叔逵教授牵头的阿帕替尼用于胃癌或胃食管结合部腺癌三线治疗方案的Ⅲ期临床研究成功证明了阿帕替尼作为三线方案的有效性。该临床研究结果显示，阿帕替尼组 OS 为 6.5 个月，安慰剂组 OS 为 4.7 个月，且安全性和 耐受性均良好。基于这项研究，国家食品药品管理监督总局（CFDA）批准阿帕替尼用于晚期胃癌的三线治 疗。
3、抗血管生成靶向药物在结直肠癌中的应用
1、贝伐珠单抗
2004 年 AVF2107研究证明，贝伐珠单抗联合FOLFIRI 方案的一线治疗较安慰剂联合 FOLFIRI 能使晚期结直肠癌患者得到明显的生存获益，OS 分别为20.3和15.6个月，PFS 分 别 为 10.6 和 6.2个月，反应率分别为 44.8%和 34.8%，且患者对于贝伐珠单抗的耐受性良好。AVF2107 研究具有里程碑的意义，基于该结果，贝伐珠单抗被 FDA 批准用于晚期结直肠癌一线治疗，这正式拉开了抗血管生成靶向药物大规模应用于临床治疗的序幕。
2、瑞戈非尼
CORRECT 研究纳入了760例既往治疗失败的转移性结直肠癌患者，按 2∶1 比例分组并分别给予瑞戈非尼或安慰剂治疗。结果显示瑞戈非尼组和安慰剂组的OS分别为6.4 和5.0个月，次要终点PFS分别为1.9和1.7个月，瑞戈非尼优于安慰剂。CONCUR 研究纳入了 204 例亚洲患者，按 2∶1 比例分组并分别给予瑞戈非尼或安慰剂治疗。该研究的主要研究终点也是 OS，结果显示瑞戈非尼组和安慰剂组的OS分别为 8.8 和 6.3个月， 瑞戈非尼优于安慰剂。基于以上种种研究结果，CFDA 批准瑞戈非尼作为氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康等现有标准治疗失败的三线用药。
3、呋喹替尼
FRESCO 研究共纳入416例既往至少接受过二线标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，按 2∶1 比例随 机分配至呋喹替尼组或安慰剂组。结果显示呋喹替尼组和安慰剂组的中位 OS 分别为9.3 和6.6 个月；中位PFS分别 3.7 和 1.8 个月， 且既往无论是否接受过抗 VEGF 和/或抗 EGFR 治疗， 呋喹替尼均可获益。在安全性方面，呋喹替尼总体良好，基于 FRESCO 研究结果，《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南》2019 年版将呋喹替尼作为Ⅰ级推荐，推荐用于既往已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗的晚期结直肠 癌患者（无论 RAS 或 BRAF 突变状态）的三线治疗。
4、阿柏西普
Ⅲ期随机试验VELOUR研究和TML 研究设计较为类似，在以奥沙利铂为基础的一线治疗（其中约 30%的患者接受了贝伐珠单抗）进展后，二线使用阿柏西普联合FORFIRI 或安慰剂联合FORFIRI。结果显示，阿柏西普联合FORFIRI 的二线治疗可以使中位 OS 从12.06个月延长到 13.50 个月，中位 PFS 从4.67个月延长到6.90 个月。
因此，阿柏西普被FDA 批准适用于晚期结直肠癌。