二甲双胍/维生素D3用于肠癌肝转移消融术后辅助治疗二年的跟踪报道

这是一个女性肠癌患者，2016年1月做了肠癌根治手术，术后标准辅助化疗。基因检测为KRAS突变。2017年3月发现单一肝转移灶，随后进行了肝转移灶手术切除，术后做了三次的FOLFOX辅助化疗。一年后即2018年7月，肝上再次出现多发的转移灶，转移灶的数目为4枚。因为担心化疗并不获益，也就没有做任何治疗。直至当年的11月份听从我的建议口服二甲双胍联合生素D3，同时每周2-4次喝核桃树皮水，至12月份做冷冻消融前，cea从30降至14，显示联合疗法具有获益的可能。因而冷冻消融后，病人一直服用二甲双胍联合维生素D3至今，期间并不做其它任何治疗，cea目前一直在2以下。

接下来就来分析下二甲双胍联合维生素D3 的作用机理 ：

这是一篇发表在JAMA Oncology上的文章，研究了补充维生素D3对进展期肿瘤的影响 。

维生素D是脂溶性的类固醇衍生物，被称为”阳光维生素“，主要的生理功能是调节钙磷代谢和维持正常血钙水平、调节骨代谢和多种细胞的生理反应。维生素D除了可调节机体钙磷代谢平衡外，也具有抗肿瘤作用，主要的抗肿瘤机制包括抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡以及调节机体免疫功能等。研究发现，维生素D水平＜30nmol/L，维生素D明显缺乏的志愿者，患结直肠癌的风险会增加31%。当超过充足水平后，结直肠癌风险还有不小的下降，在75-＜87.5nmol/L时，风险下降了19%，87.5-＜100nmol/L时风险下降了27%。显示补充维生素D3可以降低患结直肠癌的风险。

一项由Dana-Farber癌症研究所研究人员开展的一项多机构的维生素D随机、单盲治疗癌症患者试验发现，高剂量维生素D3可减缓转移性结直肠癌患者的疾病进展。mPFS高剂量组vs低剂量组为13.1个月vs11.2个月。在转移性结直肠癌中，2个月的差距不可谓不大。

目前认为，维生素D具有如下的抗肿瘤作用机制 ：

抑制细胞增殖、侵袭转移:（Hedgehog)与肿瘤血管生成、侵袭转移相关，能够下调E-cadherin表达促进肿瘤侵袭转移。维生素D3能够增加VDR表达，调节Wnt/β-catenin表达，上调E-cadherin表达，减弱肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移能力。同时维生素D3还能抑制TGF-β1/β2诱导的上皮间质转化（EMT），从而降低结肠癌细胞的侵袭转移 。

调控细胞周期：维生素D3可以刺激p21的表达 ，抑制CDK2的表达，诱导细胞周期G1期阻滞从而抑制肿瘤细胞的生长 。

表观遗传学机制参与调控：维生素D3改变DNA甲基化和组蛋白修饰状态，导致肿瘤抑制因子的激活和癌基因的抑制。

诱导细胞的凋亡：维生素D3可以激活caspase-3、上调Bax蛋白、下调ERK1/2、AKT磷酸化促进细胞凋亡，并降低抗凋亡蛋白 Bcl-2的表达。

最近的一些临床和临床前研究表明，二甲双胍具有直接的抗癌作用，相关机制包括AMP激活的蛋白激酶激活，雷帕霉素（mTOR）靶蛋白灭活，促分裂原激活的蛋白激酶激酶1（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/ AKT信号通路抑制。

6月9日，《美国科学院院报》（PNAS）上发表了中山大学中山医院科研团队对二甲双胍抗癌作用的最新研究成果。他们对2335位晚期结直肠癌患者的数据进行了统计，发现在携带KRAS突变的晚期结直肠癌患者中，与服用其他降糖药相比，服用二甲双胍的患者总生存期（OS）延长了37.8个月，中位无进展生存期（mPFS）延长了8.1个月。这个令所有人兴奋。但是，对KRAS野生型的结直肠癌患者来说，没有发现二甲双胍有神奇的作用。

核桃树皮民间有用于肿瘤治疗的传统。经对核桃树皮的化学成分分析，主要含白桦脂醇，蒽醌类化合物，β-谷甾醇，没食子酸。对核桃树皮的粗提取物进行抗癌活性筛选，结果显示核桃树皮具有抗癌活性，对人白血病细胞株K562，人非小细胞肺癌细胞株A549分别有64.78%，46.02%的抑制率。

针对携带KRAS突变的结直肠患者，二甲双胍联合维生素D3是一个简单易行的方案，费用低廉。核桃树皮有一定的毒性，谨慎使用。