【人物与科研】常州大学李剑课题组新成果：重氮高价碘试剂参与的脱羧环化反应实现1,3,4-恶二唑骨架的合成

导语

1,3,4-恶二唑骨架（1,3,4-Oxadiazoles）是一类重要的杂环化合物，因其良好的生物和药理活性广泛地存在于药物分子中。尽管人们已经开发出一些1,3,4-恶二唑骨架的方法，但是这些方法通常需要使用金属催化剂、外部氧化剂以及其他苛刻的反应条件。近日，常州大学李剑课题组通过光氧化还原反应进行脱羧环化，成功地在室温下一步法合成了2,5-二取代-1,3,4-恶二唑衍生物，相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03663） 。

李剑副教授简介

李剑，博士，副教授，常州大学药学院副院长。2010 年在南京大学获博士学位，主要研究方向：高价碘试剂的研究；过渡金属催化反应研究。李剑副教授主持和参加多项国家自然科学基金以及江苏省自然科学基金青年基金项目研究课题，在过去几年的工作中，主要对高价碘试剂和金催化反应进行了深入的研究，迄今在包括Org. Lett., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem,Chem. Commun.等国际SCI期刊上发表30余篇研究论文，得到国内外同行的关注的引用。

前沿科研成果

重氮高价碘试剂参与的脱羧环化反应实现1,3,4-恶二唑骨架的合成

1,3,4-恶二唑特别是2,5-二取代-1,3,4-恶二唑骨架由于良好的生物和药理活性，是一类在天然产物、药物分子以及有机合成中常见的砌块。因此，发展1,3,4-恶二唑骨架的合成方法一直是化学界研究热点。受Suero课题组利用高价碘试剂在光催化下产生自由基的工作启发，以及前期在高价碘试剂方面的工作（Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 1283；J. Org. Chem. 2017, 82, 11084；Adv. Syn. Catal, 2017, 360, 1617），李剑团队通过重氮高价碘试剂参与的光催化脱羧环化，经过苯甲酰自由基与重氮自由基的结合，温和高效地合成了一系列2,5-二取代-1,3,4-恶二唑衍生物，并通过X-单晶衍射对其结构进行了确证。该方法不需要使用金属催化剂、产率高，底物普适性广，大大拓宽了1,3,4-恶二唑合成的底物范围，反应可以放大至克级规模（图1）。

图1 高价碘试剂参与的光催化脱羧环化反应的底物范围

（来源：Org. Lett.）

随后，课题组对反应的实用性进行了研究。得到的1,3,4-恶二唑产物可以与伯胺、仲胺反应，一步法得到1,3,4-恶二唑酰胺衍生物（图2），此方法可以用于MCHr1拮抗剂AZD1979等药物分子的合成。

图2 底物的应用性研究

（来源：Org. Lett.）

紧接着，作者对反应机理进行了初步的研究。通过自由基淬灭反应以及避光反应，初步证明了反应涉及到自由基过程。基于大量的文献调研以及机理实验，作者提出了可能的反应机理。反应过程中利用了高价碘试剂的氧化性完成了催化剂的催化循环，产生的两种自由基偶联后进行分子内环化进而得到最终产物（图3）。

图3 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

总结：作者报道了重氮高价碘试剂与a-酮酸在光催化下的加成环化反应，通过自由基反应机制可以简洁高效地合成一系列2,5-二取代-1,3,4-恶二唑骨架。该方法同时还具有反应条件简单温和、步骤经济等优点，也为C-N/C-O键的构筑提供了新的路径。相关研究成果发表于Organic Letter（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03663）。研究工作实验部分由课题组的硕士陆雪陈完成。上述研究工作得到了国家自然科学基金和江苏省绿色催化材料与技术重点实验室的资助。