述评|胰腺癌合并肝脏寡转移：联合切除还是姑息治疗——杨尹默 刘光年
杨尹默，刘光年. 胰腺癌合并肝脏寡转移：联合切除还是姑息治疗[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(4): 376-380. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20210219-00082.
杨尹默教授
刘光年医师
杨尹默 刘光年
通信作者：杨尹默
北京大学第一医院外科
胰腺癌作为预后最差的消化道肿瘤，50%病人确诊时已合并远处转移，其中以肝脏转移最常见。胰腺癌合并远处转移一直被认为是手术禁忌证，但在多学科综合治疗协作组模式下，特别是近年来随着化疗、靶向药物的研发及治疗方案的新型组合，越来越多的证据表明：对于部分经化疗筛选的肝脏寡转移病人，外科治疗可显著改善预后。笔者回顾近年胰腺癌合并肝脏寡转移的治疗现状与进展，深入探讨其外科治疗的指征，评价治疗效果。
胰腺肿瘤；肝转移；外科手术；系统治疗；预后
胰腺癌发病率呈上升趋势，以早期诊断困难、手术切除率低、预后差为临床特点，病人5年总体生存率仅为10%，诊断与治疗极具挑战性［1］。手术切除虽有根治可能，但由于其恶性程度极高的生物学行为，仅20%~30%确诊病人具有手术切除机会，约50%的病人合并远处转移，还有约30%的病人因肿瘤累及局部主要血管而呈局部进展期表现［2］。依据目前胰腺癌诊断与治疗的指南及共识，局部进展与合并远处转移属于不可切除，病人中位生存时间仅为6~9个月［1］。近年在多学科团队（multidisciplinary team，MDT）诊断与治疗模式下，胰腺癌的治疗理念与策略均有较大进展，特别是在新型化疗药物及其方案不断丰富的背景下，针对局部进展期胰腺癌的转化治疗、胰腺癌合并寡转移的手术切除等热点课题，冲击甚至颠覆了传统胰腺癌的治疗模式［3］。笔者述评胰腺癌合并肝脏寡转移的治疗现状，探讨其外科治疗指征，评价治疗效果。
一、胰腺癌合并同时性肝脏寡转移的定义及外科治疗适应证
肝脏是胰腺癌最常见的远处转移器官，胰腺癌肝转移一直被认为是手术的绝对禁忌证。传统观点认为发生肝转移的胰腺癌，手术治疗对病人生存无益。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也未推荐对任何转移性胰腺癌病人进行手术治疗。日本胰腺协会发布的指南推荐手术治疗仅适用于根治性切除术后残余胰腺局部复发及部分肺转移病人，不推荐对合并肝转移病人行手术治疗［4］。
随着胰腺癌MDT诊断与治疗模式建立及治疗手段的丰富，手术治疗可改善胰腺癌合并同时性肝脏寡转移病人预后［5］。但上述研究均为小样本回顾性研究，证据等级不高，具有较强的尝试探索性质。目前尚无明确的胰腺癌合并同时性肝转移的手术指征，筛选手术获益病人是目前研究的热点与难点。笔者回顾近年文献，提示具有以下指征病人，有望从手术治疗中获益：（1）肝脏寡转移，即转移癌局限于肝脏，转移癌负荷极低可通过手术完全切除。（2）经全身系统治疗后，血清肿瘤标志物显著下降、原发灶与转移灶显著缩小。（3）系统治疗期间无新发病灶出现。（4）病人体能状态良好可耐受手术。但是，临床实践中对上述指征的掌控较宽泛，缺乏量化标准，如转移灶的具体大小、数目、术前放化疗方案的选择、化疗周期、治疗有效性的评价标准均尚不明确。目前，手术与否的决策仍多数基于术者的主观评价及病人意愿。
而胰腺癌寡转移定义存在争议。Damanakis等［6］认为：仅凭转移灶大小及数目不足以定义寡转移，还应考虑肿瘤生物学行为，基于对128例合并远处转移的胰腺癌病人随访及预后分析，提出胰腺癌合并同时性肝脏寡转移标准为：（1）转移灶局限于单器官数目≤4个。（2）肿瘤标志物CA19‑9<1 000 U/mL。（3）肿瘤经一线化疗方案治疗后呈稳定或缓解状态。Damanakis等［6］认为：满足以上标准的病人可从多模式治疗包括手术治疗中获益。虞先濬团队正在开展的一项关于胰腺癌合并同时性肝脏寡转移同期手术治疗的前瞻性多中心研究，提出胰腺癌肝脏寡转移的标准为排除其他远处转移后，肝转移灶数目≤3个，其他入组标准包括：经FOLFIRINOX等方案化疗后肿瘤缩小或稳定；原发灶及肝转移灶可切除；治疗期间无新发病灶出现；治疗后CA19‑9下降≥50%或绝对值<500 U/mL［7］。
由于胰腺癌根治术特别是胰十二指肠切除术的复杂性，联合肝切除必然会增加手术创伤及围术期并发症发生率。基于肿瘤学评价风险与获益，筛选优势人群，目前仍缺乏客观评价标准。所以，笔者认为：在胰腺癌联合肝转移灶切除指征方面应审慎，强调在根治的基础上选择扩大切除，而非姑息性扩大。
二、胰腺癌合并同时性肝脏寡转移的术前治疗及其疗效评估
在缺乏有效判断肿瘤生物学行为手段的前提下，术前系统治疗可评估肿瘤生物学行为、筛选潜在获益人群、消灭微转移病灶等。一项Meta分析结果显示：胰腺癌合并同时性肝脏寡转移病人，接受初始化疗后再行手术治疗组病人的中位总体生存时间达23.0~56.0个月，显著优于仅行化疗组病人的11.0~16.4个月，末次化疗至手术的中位间隔时间为2.0~12.0个月，术前化疗组中73%病人应用FOLFIRINOX方案［8］。Crippa等［5］报道胰腺癌合并同时性肝脏寡转移病人的临床病理资料，其中129例病人术前未行化疗直接行同期手术，总体生存时间为7.6~14.5个月；71例病人先行化疗再行手术，总体生存时间为34.0~56.0个月，两组病人预后比较，差异有统计学意义。该研究中术前化疗选择FOLFIRINOX方案病人占54.5%，以吉西他滨为基础的化疗方案占45.5%［5］。该研究结果还显示：直接手术组与未行手术仅行化疗组病人的中位生存时间分别为10.7个月和13.4个月，两组比较，差异无统计学意义［5］。这提示病人未能从手术治疗中获益。化疗后进行手术治疗的病人仅为初诊胰腺癌合并同时性肝脏寡转移病人的4.0%~8.5%［5］。这表明术前化疗在以治疗为目的的同时，还可筛选潜在获益病人，发挥观察肿瘤生物学行为的作用。
血清肿瘤标志物水平作为评价系统治疗效果的客观指标，被广泛采用。Frigerio等［9］认为：CA19‑9恢复至正常水平或有明显下降时，可考虑手术治疗。Crippa等［10］认为：CA19‑9下降应>90%。Wright等［11］认为：CA19‑9下降应>50%，可考虑手术治疗。Shi等［12］认为：血清CA125有助于判断胰腺癌转移负荷，其水平为38~62 U/mL时，病人可从手术治疗中获益；当CA125水平>62 U/mL时，病人无法行手术治疗且预后不佳。
目前，对于系统性治疗效果的影像学评价也缺乏一致性量化标准。鉴于胰腺癌间质组织极为丰富的特殊性，目前广泛采用的以肿瘤大小判断放化疗效果的实体瘤疗效评价标准，不足以体现胰腺癌及其转移灶的治疗效果及其肿瘤生物学行为［13］。近年来功能影像组学发展迅速，液体活组织检查等新技术亦有助于疗效评估并预测可切除性，但仍缺乏数据积累。
笔者认为：对于术前明确诊断的胰腺癌合并同时性肝脏寡转移病人，应首先行全身系统治疗，根据病人一般情况及体能状态选择术前治疗方案，推荐联合治疗方案。在MDT模式下，结合影像学、PET‑CT检查、肿瘤标志物检测等综合评效并选择后续治疗方案。
三、胰腺癌合并同时性肝脏寡转移的外科治疗时机与手术方式
术前系统性治疗的周期及治疗后手术时机目前并无定论。笔者行胰腺癌新辅助治疗及转化治疗的经验显示：2~4个周期（6~8周）术前系统治疗后评估疗效。也有研究结果显示：>6个周期的化疗与预后改善相关［14］。笔者认为：胰腺癌合并同时性肝脏寡转移术前系统治疗结束后4~8周行手术治疗，不推荐>8周再行手术治疗，因为化疗结束后时间较长易导致肿瘤局部纤维化，加大手术难度与风险。
Hackert等［15］回顾性研究85例胰腺癌合并同时性肝脏寡转移病人的临床病理资料，其中胰腺原发病灶与肝转移灶同期切除62例、分期切除23例；手术方式分别为胰十二指肠切除术36例，全胰腺切除术14例，胰体尾切除术34例，其他1例。该研究结果显示同期或分期手术、胰腺原发肿瘤位置对病人预后的影响比较，差异均无统计学意义。同期手术的62例病人，仅3例行解剖性肝切除术，其余均行肝转移灶局部切除术［15］。肝段、半肝等较大范围的解剖性肝切除术多选择与胰腺手术分期施行。病人均为肝脏寡转移，肝转移灶长径<1 cm占43.0%，长径为1~2 cm占31.7%［15］。仅3例病人术后病理学检查结果显示为肝转移灶>3个，其余病人肝转移灶数目均≤3个［15］。
一项来自欧洲6家胰腺医学中心138例胰腺癌合并同时性肝脏寡转移病人的回顾性研究结果显示：原发性胰头癌与胰体尾癌比较，前者更能从手术治疗中获益，胰头癌病人手术与非手术治疗预后比较，差异有统计学意义（13.6个月比7.0个月，P<0.001）；胰体尾癌病人手术与非手术治疗预后比较，差异无统计学意义（14个月比15个月，P=0.312）［16］。上述结果可能与入组病人的异质性及选择偏倚有关。
笔者认为：就目前有限的研究结果而言，胰腺癌合并同时性肝脏寡转移提倡行同期肝转移灶切除术，术前应审慎评估手术创伤及病人系统治疗后对联合脏器切除的耐受性；基于损伤控制原则，提倡行肝转移灶局部切除术。胰体尾切除术因无需消化道重建，术后发生并发症风险小于胰十二指肠切除术。因此，肝转移灶常选择前者施行手术切除。
四、术中偶然发现胰腺癌合并肝脏寡转移的治疗策略
胰腺癌合并远处脏器转移原则上为手术禁忌证，应通过术前影像学检查争取术前明确原发灶及转移性病灶的部位、大小及数目等，对于影像学诊断不明确者，术中可先行腹腔镜探查，以发现术前未能检测到的隐匿性病灶，避免不必要的姑息性切除。随着影像学技术的发展，术前多可明确肿瘤TNM分期，传统经开腹探查后再抉择切除手术方式的情况已减少，但也存在少数胰腺癌合并远处转移特别是粟粒样转移病人，术中才被发现。对于术中偶然发现肝脏寡转移病人的治疗策略，仍存在争议。
欧洲多中心回顾性研究结果显示：69例胰腺癌合并同时性肝脏寡转移行同期手术治疗的病人，肝脏寡转移病灶多为术中偶然发现；与对照组69例仅行剖腹探查未行手术切除的胰腺癌合并同时性肝脏寡转移病人比较，手术切除组病人中位生存时间显著延长（14.5个月比7.5个月，P<0.001）［16］。同期手术切除组病人术前评估均为可切除胰腺癌，仅14%病人行术前化疗，预后虽好于未切除病人，但仍差于术前明确远处转移后行系统治疗+手术切除病人［16］。笔者认为：肝脏寡转移灶也应争取在术前诊断，给予系统治疗。对于术中偶然发现的肝转移灶，术中经仔细评价为寡转移，有R0切除可能，病人术前状态良好且肝功能可耐受手术，可尝试同期手术治疗，特别是对于胰体尾癌病人，手术创伤相对较小，更值得尝试。
肝脏广泛转移病人，胰腺癌姑息性切除不能改善预后，且还可导致全身系统治疗推迟，不利于病人远期生存。Haeno等［17］运用数学模型分析228例胰腺癌病人影像学检查和尸体解剖相关数据显示：（1）肿瘤长径与转移发生率显著相关，肿瘤长径为1、2、3 cm胰腺癌转移率分别为28%、73%、94%。（2）PET‑CT检查比CT检查诊断远处转移具有更高灵敏度。（3）术中腹腔镜探查证实胰腺癌腹腔微小转移灶的阳性率为11%~56%。笔者认为：对拟行切除手术且合并有高危因素的胰腺癌病人，术前应常规行PET‑CT检查；腹腔镜探查创伤较小，检出隐匿病灶后潜在获益较大，因此也应提倡积极开展。
五、胰腺癌术后肝转移的外科治疗
对胰腺癌术后肝转移灶是否行手术治疗争议更大。Hackert等［15］报道23例胰腺癌根治术后肝转移癌再行手术切除的病人经验，肝切除术距离胰腺手术中位间隔时间为18.4个月，肝切除术后中位生存时间为14.8个月，显著优于胰腺癌术后肝转移行对症姑息治疗病人。Schwarz等［18］报道全世界7家医学中心25例胰腺癌术后因肝脏寡转移行肝切除术治疗病人的临床资料，肝切除术与胰腺手术的中位间隔时间为17.8个月，肝切除术后1、3、5年生存率分别为64%、12%、0，总体中位生存时间为36.8个月；非手术治疗组为9.2个月，两者生存情况比较，差异有统计学意义。进一步研究结果显示：胰腺癌术后至发生肝转移时间是影响病人预后的重要因素，可反映肿瘤生物学行为，间隔时间越长，从手术治疗中潜在获益的概率越高［15，19］。Mitsuka等［20］报道17例胰腺癌术后肝转移病人，其中9例行转移灶切除，8例行姑息性化疗，手术组与非手术组比较，其中位生存时间显著延长（31个月比7个月，P=0.000 8）。肝转移灶局部切除是主要手术方式。手术组病人中6例胰腺癌术后行化疗，末次化疗与肝转移切除术间隔时间均>3周。Mitsuka等［20］总结胰腺癌术后肝转移手术治疗指征：（1）仅发生肝转移。（2）转移病灶数目≤3个。（3）观察3个月无新发转移灶。（4）胰腺癌术后肝转移切除后再发肝转移，手术指征同第一次，但要求前一次手术后的无复发时间≥12个月。
Park等［21］报道34例行RFA治疗的胰腺癌术后肝转移病人，中位生存时间为14个月，其中肝转移灶长径≤2 cm及中、高分化是病人术后长期生存的独立预测因素；但RFA术后16例病人出现异位肝内复发，平均复发时间为术后91.5 d。笔者认为：胰腺癌术后难以耐受肝切除术，对于肝转移灶长径≤2 cm病人，可考虑RFA治疗。
六、结语
综上，胰腺癌合并同时性肝脏寡转移的外科治疗在技术方面安全可行，但对病人预后改善作用即有效性评价仍有待临床研究证实。目前有限的临床研究结果提示，胰腺癌合并同时性肝脏寡转移的部分病人，经术前治疗筛选后选择同期或分期手术切除，可能潜在获益。笔者提倡开展相关临床研究，胰体尾癌合并肝脏寡转移的手术安全性高于胰头癌，前者可尝试行同期手术切除。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略