ECMO技术对急性中毒导致心搏骤停的治疗进展
来源：中华危重病急救医学, 2020,32(9) : 1145-1148.
急性中毒导致心搏骤停（APCA）的发病机制复杂，管理措施除标准的心肺复苏（CPR）外，还包括解毒剂、高糖胰岛素、脂肪乳剂等特殊救治措施，但疗效不容乐观[1,2]。近年来，体外膜肺氧合（ECMO）技术在各种可逆性病因导致的顽固性急性循环或呼吸衰竭救治中取得了令人瞩目的成果[3]，各国学者不断尝试在APCA患者救治中使用ECMO支持治疗，并取得良好疗效。现就相关文献进行复习和总结，以期探讨ECMO技术在APCA临床救治中的价值。
1 APCA的流行病学特点
早在19世纪中叶，Berncastle[4]就报道了鸦片中毒导致儿童猝死的案例。其后，各国关于不同毒物或药物诱导心搏骤停的病例陆续发表，总体而言，APCA发生率较低[5,6,7,8,9]；但药物过量导致心搏骤停的发生率相对较高，占院外心搏骤停（OHCA）的2.0%～29.4%，并以每年5.5%的速度递增[10]。欧美国家APCA致毒种类以处方药物和阿片类药物为主，人群多为中青年男性[7,11]；欧洲毒物和药物滥用监测中心公布的最新数据（2012至2017年）显示以海洛因最为常见[12]；而2项来自韩国的研究结果却提示，APCA患者以老年男性居多，以农药和除草剂中毒为主[8,9]。
2 APCA的发病机制
APCA最常见的发病机制是毒物或药物直接或间接造成心肌损害[1]：①诱导心脏冠状动脉血管痉挛或细胞携氧能力下降，减少心肌细胞的氧供；②诱发高热、躁动和血压升高等应激状态，以增加心肌细胞的氧耗；③抑制氧化磷酸化，直接诱导心肌细胞死亡。此外，毒物或药物可以诱导难治性恶性心律失常（尖端扭转性室性心动过速或心室纤颤）[1]：①影响心肌细胞上的钠、钾离子通道，使QT间期延长，导致心肌致敏；②诱导心肌细胞钙超载，通过延迟的后去极化而产生异位搏动。毒物或药物还可以通过增加机体液体或血容量的丢失、诱导血管扩张，导致机体出现低血容量性及分布性休克，心脏自身灌注下降，心肌细胞受损[1]。
3 ECMO在APCA救治中的应用
ECMO又称体外生命支持，是一种新型的可经皮置入的主动机械循环辅助技术，能够长期或短期提供机体循环或呼吸辅助支持，直至纠正可逆性病因，恢复机体自主循环呼吸功能，目前已广泛用于常规生命支持无效的各种具有逆转可能的急性呼吸或循环衰竭患者的救治[3,13]。依据血液回输途径的不同，ECMO主要分为两种形式，即静脉-静脉（V-V）ECMO和静脉-动脉（V-A）ECMO。V-A ECMO是从静脉系统抽出血液，经过人工肺气体交换后，直接注入动脉系统，以提供部分或完全的循环和呼吸功能支持。当该技术用于心搏骤停循环支持时，则被称为体外循环心肺复苏（ECPR）[14]。近年来，V-A ECMO在各种病因（急性心肌梗死、病毒性心肌炎、心脏手术术后等）导致的难治性心搏骤停或心源性休克救治中发挥了重要的作用[15]。对于中毒患者来说，ECMO可提供相对持久与稳定的循环或呼吸功能支持，为机体毒素代谢和清除赢得时间，进而改善APCA患者的临床预后。
3.1 ECMO救治APCA的基础研究：
早在20世纪90年代，人们就发现ECMO能显著改善药物中毒后心搏骤停动物的存活率。Freedman等[16]通过静脉注射利多卡因诱导犬心搏骤停后，予以ECMO或标准复苏治疗，发现接受ECMO支持的犬全部存活，而接受标准复苏治疗犬的死亡率高达75%。近年来，ECMO在救治气体中毒致心搏骤停动物实验中亦取得了令人欣喜的成果。Simonsen等[17]随机对一氧化碳（CO）中毒猪进行ECMO或常规机械通气治疗，发现ECMO能够显著降低猪心搏骤停的发生率和死亡率，并且常规机械通气治疗组心搏骤停后序贯ECMO治疗的存活率亦明显改善。近年来，丹麦科学家在高空飞行的机舱内对CO中毒诱发心搏骤停猪实施V-A ECMO治疗，最终成功复苏并撤机，这不仅肯定了该技术在CO中毒致心搏骤停救治中的积极作用，更为重症CO中毒患者在低压、低氧等特殊环境下的救治和转运提供了实验依据[18]。上述动物实验研究结果显示出ECMO救治APCA的良好效果，然而实验中的模拟情景并不完全等同于临床心搏骤停患者的真实救治环境，如动物实验中从心搏骤停发生到ECMO启动没有延迟，始终伴随着高质量CPR等。因此，ECMO在APCA救治中的价值仍需临床研究予以评估。
3.2 ECMO救治APCA的临床研究
3.2.1 病例报告：
本课题组复习了目前已发表的18例ECMO治疗成人难治性APCA的临床病例报告（表1） [19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36]。报告的地区主要集中在欧美及澳洲等国家[19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,34,35]，2例在亚洲日本[33,36]；中毒人群以青年女性居多；致毒种类以抗心律失常药物、抗精神疾病药物、局麻药物、解热镇痛类药物及抗过敏药物为主[19,20,21,22,23,24,25,26,27,29,31,32,33,34,35,36]，少数为毒性植物[28,30]；单药中毒较多[19,21,22,24,28,29,30,31,33,34,35]，少数为多药联合中毒[20,23,25,26,27,32,36]；除3例并发难治性心源性休克行ECMO治疗外[26,28,33]，其余皆行ECPR，CPR至ECMO治疗间隔时间相对较长，从0.58 h到4.50 h不等；治疗方式全部为V-A ECMO，使用疗程从1.50 h到192.00 h不等；部分病例协同使用了血液净化、心脏起搏器、主动脉内球囊反搏术[20,22,24,25,31,32,34,35,36]，以及治疗性亚低温等技术和胰高血糖素、钙、碳酸氢钠与脂肪乳剂等特殊治疗措施[20,22,32,34,35,36]。尽管不同文献报道的人群、地域、致毒种类和围ECMO期管理措施等不同，但除1例死亡[21]和1例脑死亡[27]外，其余患者均存活，且神经功能预后良好。
表1
目前已发表的18例ECMO救治成人APCA临床病例报告的文献及患者信息
3.2.2 回顾性临床研究：
早期关于ECMO救治APCA的回顾性临床研究来自法国，6例患者多药混合中毒，ECMO疗程（59.3±2.0） h，最终4例患者存活且神经功能恢复良好[37]。随后，另一位法国学者发表了一项ECMO救治17例心搏骤停患者的临床研究，其中12例为药物中毒导致的心搏骤停，在历时120（45～180）min的CPR后开始ECMO治疗，中位疗程为56（5～108）h，在为期1年的随访中，3例APCA患者存活且无神经功能缺损；而同样接受ECMO治疗的5例非中毒病因致心搏骤停患者无一例存活，这说明相对于非中毒等病因，ECMO可以改善药物中毒致心搏骤停患者的存活率[38]。这一发现与Brunet等[39]的研究结果相符，他们使用ECMO救治不同病因导致难治性心搏骤停和休克的患者时发现，药物中毒患者的存活率高达62%，急性冠脉综合征及扩张型心肌病患者的存活率只有16%和12%，而其他病因（如意外性低体温、淹溺、肺栓塞等）患者的存活率仅为8%，并且ECMO支持治疗亦能够显著改善药物中毒致OHCA和院内心搏骤停（IHCA）患者的存活率，分别为50%、75%。
ECMO不仅能改善难治性APCA患者生存预后，而且在自主循环恢复（ROSC）后并发难治性休克患者救治中同样扮演着重要角色。Daubin等[40]研究发现，17例APCA患者（7例难治性心搏骤停，10例ROSC后并发难治性休克）在历时（101±55）min CPR后接受ECMO治疗，疗程（4.5±2.4）d，结果显示，住院期间患者总体存活率达76.5%，其中难治性心搏骤停和难治性休克患者的存活率分别为71.4%、80.0%，并且存活者神经功能恢复良好。研究人员在后续研究中亦证实，相对于常规治疗，ECMO能够显著改善中毒导致难治性心搏骤停（100%比0%）或难治性休克（81.8%比56.1%）患者的存活率[41]。Daubin等[40]研究中的APCA患者分别在手术室、重症监护病房（ICU）以及急诊室成功进行ECMO救治，说明该技术日趋成熟，安全性及实用性进一步加强，这也为各种环境下心搏骤停患者的救治提供了保障。
西班牙学者分析了71例使用ECMO救治的药物中毒致难治性心搏骤停患者的临床资料，其中OHCA 45例，IHCA 26例，主要以β-受体阻滞剂、钙拮抗剂或抗心律失常药物为主，心搏骤停至ECMO间隔时间为（145±50）min，住院期间存活率OHCA为11.1%、IHCA为11.5% [42]。研究人员还发现，ECMO能显著改善具有膜稳定效应的抗心律失常药物中毒致心搏骤停患者的存活率（28%～66%）[42]，与既往研究中常规手段治疗具有膜稳定效应药物中毒的高病死率（92%）形成了鲜明对比[43]。Masson等[41]的研究亦证实，对于具有膜稳定效应的抗心律失常药物中毒导致心搏骤停的患者，接受ECMO救治患者的存活率高达100%，而接受常规治疗患者的存活率仅34.8%。这说明接受ECMO救治的APCA患者存活率的高低可能与所服用药物的类型相关。
3.2.3 ECMO治疗期间并发症：
ECMO治疗期间并发症主要为置管穿刺导致血管损伤，以穿刺部位局部出血为主[38,40]，严重者需要大量输血或手术止血。另外，置管导致股动脉夹层[32]、广泛性弥漫性腹膜后出血[24]以及动静脉血栓形成[40]等并发症亦有报道；此外，置入导管管径粗导致远端肢体灌注严重减少或缺血[40]，严重者出现骨-筋膜室综合征、横纹肌溶解以及急性肾功能不全[25,34,36]，需要进行筋膜切开术和手术血运重建。ECMO治疗前和治疗过程中全身抗凝药物的使用还会导致消化道出血[25]。
4 展 望
基于APCA低发生率和伦理的考虑，迄今为止鲜见有关评价ECMO救治APCA患者临床疗效的随机对照试验。现有研究类型（病例报告和回顾性临床研究）的内在局限性，如研究人群数量偏少、研究报道和发表偏倚、不同时期救治手段和不同医学中心救治水平的异质性等，使得ECMO救治APCA患者过程中存在诸多问题，仍有待高质量临床研究予以解决。首先，目前研究人群主要集中在欧美发达国家，以药物过量为主，而亚非拉发展中国家的研究报道甚少，对于这些地区特有毒物中毒（如有机磷农药中毒、毒蘑菇中毒等）导致心搏骤停的ECMO救治疗效未知。其次，围ECMO期的管理及其对APCA患者预后（存活率及神经功能状况）的影响尚不明确，如毒物代谢对ECMO疗程和撤机时机的影响，协同亚低温、血液净化以及特殊救治措施（解毒剂、高糖胰岛素、脂肪乳剂等）的疗效等。最后，ECMO昂贵的治疗费用会使人们忽视ECMO在APCA患者生命支持中的重要作用，阻碍其在临床中的运用，进而直接影响患者的预后。目前，加拿大学者的研究证实，ECMO可能是治疗具有心脏毒性物质中毒的较为经济、有效的措施[44]，但在亚非拉等经济欠发达地区尚缺少相应的数据支持。因此，在这些国家和地区就需要对ECMO的使用进行成本效益分析，以此制定相应的医疗卫生政策，促进ECMO在APCA患者救治中的合理运用和推广。
5 总 结
APCA发生率不高，但其致病机制复杂、治疗手段有限，整体病死率居高不下。尽管当前的临床证据级别不高，但大量研究数据表明，当常规复苏手段无效时，ECMO可能是挽救APCA患者生命的最后一根'救命稻草'。随着ECMO技术越来越多地用于APCA患者的救治，出现了各种临床问题，如人群适应证不统一、最佳支持条件不确定和成本效益存在争议等，仍需要高质量的临床研究进一步评估和完善。
利益冲突
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
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