免疫治疗已经大大改善了许多晚期肿瘤患者的预后，长期的随访数据有助于我们更好的了解真实世界疗效，以及相关的毒副反应，从而更好的优化医学策略。在前几期本公众号的“免疫治疗百问百答”专辑系列中，已经介绍了我国头号癌肿—非小细胞肺癌（NSCLC）的长期随访数据情况（请参阅“哪些非小细胞肺癌病人能长期获益？”），本期小编继续给各位粉丝带来强势福利，奉上其他4个癌种（黑色素瘤、肾细胞癌、胃癌、乳腺癌）的免疫治疗长期随访生存数据，各研究的平均随访时间均超过30个月。
其中以黑色素瘤为代表的免疫联合治疗，中位生存期（mOS）甚至超过了60个月，治疗地位稳健，其他癌种也有许多空间值得探索：
免疫治疗是转移性黑素瘤的重要全身治疗方式，化疗已被证实不能增加总生存率。对于适合全身治疗的晚期患者，抗PD-1 +抗CTLA-4比抗PD-1单药治疗更有效，对于携带BRAF-V600突变且病情进展的患者，如何选择免疫治疗顺序，还有待更多信息才能确定。现有资料显示，抗PD-1单药治疗可让20%-30%的患者获得持久的无治疗缓解。Ⅲ期试验的生存数据显示，单用纳武单抗（O药）或帕博丽珠单抗（K药）的患者中有40%-50%在3年时仍存活，而使用纳武单抗+伊匹利单抗的患者中有50%-60%在3年时仍存活，中位OS甚至超过了60个月，表现实在强劲。
转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC)的治疗近年来已取得了较多进展，包括靶向治疗及免疫治疗等。由于非透明细胞RCC较罕见，目前大多数研究通常为透明细胞RCC患者，免疫检测点抑制剂治疗已经成为晚期透明细胞RCC的主要治疗手段之一（请参阅“免疫治疗面面观之肾癌”）。
晚期透明细胞RCC患者选择治疗方法的依据是预后危险因素（国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）标准），针对低危患者的治疗决策需考虑多种因素，包括肿瘤生长率、肿瘤所在部位等。
对于中高危患者，更推荐采用免疫联合治疗，在大型III期临床试验（CheckMate 214）的至少30个月的随访中，已经证实了免疫联合（NIVO+IPI）治疗的优势，研究显示ITT人群的OS和 PFS在联合治疗组更高(64% vs 56%及28% vs 18%)，ORR(41% vs 34%)和CR率(11%vs 2%)也更高。
亚组分析显示，中危或高危患者的OS（60%vs 47%）及CR率(11% vs 2%)在联合治疗组均有更高优势，低危患者两组OS相似，但CR率更高(8% vs4%)，整体人群的3-4级治疗相关不良事件率在联合治疗组中也有优于单药舒尼替尼。
20世纪80年代晚期，使用基于顺铂的联合化疗方案成功延长了晚期尿路上皮癌患者的生存期，但从那以后便进入了平台期，直到免疫检测点抑制剂相关的免疫治疗的出现。对于无法手术治疗的局部晚期或转移性尿路上皮肿瘤患者，初始标准治疗仍为化疗，免疫治疗由于显著提升二线患者客观缓解率（ORR）及OS，已获批二线，目前美国FDA已经批准了5种抗PD-1抗体用于一线铂类化疗后进展的患者，而国产君实生物的特瑞普利单抗，在今年ASCO上也披露了基于 POLARIS-03 研究的数据：ORR为 25.7%， PD-L1 阳性患者ORR 达到 41.3%，OS 数据尚未成熟 ，预估为20.8m，远高于既往二线化疗数据，基于此，国家药品监督管理局（NMPA）已受理特瑞普利单抗用于治疗既往接受过治疗的局部进展或转移性尿路上皮癌患者的新适应症上市申请。目前两项研究的长期随访，显示出了免疫单药治疗（阿特朱单抗）的良好耐受性：大部分不良事件发生在治疗的第一年，此后未观察到严重的相关不良事件，3年OS率达到27%；联合治疗（NIVO+IPI）也显示出持续的抗肿瘤活性，二线mOS在NIVO1+IPI3组中达到15.3m，PD-L1+患者可达24.1m，并具有可控的安全性，目前也正在进行一项Ⅲ期试验(NCT03036098)，对NIVO+IPI作为一线疗法与标准化疗方案进行比较。
不同于非小细胞肺癌或皮肤黑色素瘤等癌种，胃癌的免疫治疗目前仅获批三线治疗，其中FDA批准K药用于PD-L1阳性胃癌患者的三线治疗，O药已在日本、韩国获批，无需考虑PD-L1表达情况。而免疫治疗单药或联合化疗挑战一二线的研究中，暂无大型研究数据公布，部分试验宣告失败，但仍有积极尝试(O药联合SOX/XELOX的III期研究等)，国产的特瑞普利单抗的Ib/II期研究显示，TMB≥12的患者有显著的生存获益，提示TMB可能为生物标志物，但仍需进一步证实（请参阅“免疫治疗面面观之胃癌”）。在JAVELIN 胃癌研究中，阿维鲁单抗单药用于晚期GC / GEJC一线维持或二线治疗，在3年左右的随访中，显示出临床活性及可接受的安全性，一线免疫维持治疗组有2.2%的患者达到完全缓解，整体人群mOS 18.7m，亚洲人群达20.6m，PD-L1+患者在一线维持治疗组优于PD-L1阴性患者，在二线患者中无显著差异。目前相关的III期临床试验正在进行中（NCT02625610）。表4：JAVELIN胃癌/胃食管交界处癌相关研究内容摘要
乳腺癌诊断后，必须检测激素受体状态，确定有无ER\PR表达或HER2过表达，以指导预后和治疗。目前阿特珠单抗与白蛋白紫杉醇联合治疗方案获FDA批准，用于治疗PD-L1表达≥1%的晚期三阴性乳腺癌（ER/PR/HER2阴性，TNBC）患者，相关批文没有说明这是TNBC的几线治疗，但支持该方法的数据都来自于转移性乳腺癌一线治疗研究，尚不清楚该疗法作为非一线治疗的效果（请参阅“免疫治疗面面观之三阴乳腺癌”）。I-SPY2 II期临床试验纳入了II/III期高危乳腺癌患者，在新辅助化疗阶段使用标准化疗联合或不联合帕博丽珠单抗进行治疗，术后随访，评估pCR率，结果显示：免疫联合化疗，HR阳性/ ERBB2（又称Her2）阴性和三阴性乳腺癌的预估pCR率增加了一倍以上，这表明早期、高危、ERBB2阴性乳腺癌在3期试验中极有可能成功。
免疫检查点抑制剂已成为多个癌种的晚期一线治疗药物，可明显延长部分患者的生存期。如既往研究所示，免疫治疗存在“拖尾效应”，部分人群甚至可以达到完全缓解的情况，但从长期随访数据来看，上述“获益人群”仅占整体人群的少数，且在不同癌种中仍存在较大差异。
一些癌种疗效或受限于PD-L1表达情况，或局限于某些特定亚型，为此，各项免疫联合治疗的研究也在不断开展，以期进一步扩展这些“最佳响应”结果，免疫治疗的最佳用药及停药时机也在不断优化（请参阅“超级汇总：免疫治疗的停药时机？”）。
相信随着研究的深入，人们对免疫系统在肿瘤的发生发展中的机制会不断加深理解，恶性肿瘤的治疗将会取得更长远的进步。
1. Hamid O, et al. Eur J Cancer. 2017Nov;86:37-45.2. Caroline Robert, et al. Lancet Oncol.2019 Sep;20(9):1239-1251.3. Ascierto PA, et al. JAMA Oncol. 2018 Oct25.4. Larkin J, et al. N Engl J Med. 2019 Sep28.5. McDermott DF, et al. J Clin Oncol. 2015Jun 20;33(18):2013-20.6. Sharma P, et al. J Clin Oncol. 2019 Jul1;37(19):1608-1616.7. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol. 2019 Aug16.8. Petrylak DP, et al. JAMA Oncol. 2018 Apr1;4(4):537-544.9. Topalian SL, et al. JAMA Oncol. 2019 Jul25.10. Chung HC, et al. J Immunother Cancer.2019 Feb 4;7(1):30.11. Nanda P, et al. JAMA Oncol. 2020 Feb13;6(5):1-9.
