【人物与科研】苏州大学万小兵与鲍晓光课题组合作新成果：非环状Nitronates与烯烃环加成反应实现异恶唑啉区域及立体专一性合成
导语
万小兵教授课题组简介
万小兵教授课题组成立于2007年7月。课题组主要研究方向为：（1）自由基卡宾的交叉偶联反应；（2）光催化反应；（3）绿色氧化反应；（4）多组分反应。课题组现有博士生1名，硕士生6名。
万小兵教授简介
万小兵，苏州大学材料与化学化工学部教授、博士生导师。1997年毕业于南京大学化学化工学院，获学士学位，2001年，于南京大学化学化学工学院获得硕士学位。2005年，于中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位。于2005年进入北京大学化学与分子工程学院施章杰课题组开展博士后研究工作。于2007年进入苏州大学工作，任职副教授。2012年破格聘为研究员，2014年遴选为博士生导师。2014年，作为洪堡基金学者赴德国亚琛工业大学（RWTH Aachen）进行学术交流。万教授一直致力于自由基化学和卡宾化学的研究工作，已在JACS，Angew. Chem.，Org. Lett.，JOC，Chem. Commun.，Chem. Eur. J. 和Adv. Synth. Cat.等国际一流研究刊物发表论文数十篇，得到国内外同行的广泛关注与引用。
前沿科研成果
非环状Nitronates与烯烃环加成反应实现异恶唑啉区域及立体专一性的合成
γ-丁内酯和异恶唑啉骨架是两类在天然产物、药物分子以及有机合成中常见的砌块，但是关于γ-丁内酯稠合的异恶唑啉骨架的合成方法还鲜有报道，仅有少数合成效率很低的例子。受Denmark在环状Nitronates环加成领域工作的启发，以及前期在合成异恶唑啉方面的工作（Org. Lett. 2017, 19, 5896）,万小兵教授课题组设想是否可以通过非环状Nitronates与烯烃环加成（Acyclic Nitronate Olefin Cycloaddition, ANOC）策略，简单高效地构建一系列γ-丁内酯稠合的异恶唑啉骨架。
图1 底物适用范围研究-1
（来源：Chemical Science）
作者首先以衍生自肉桂醇的重氮化合物和亚硝酸叔丁酯（TBN）对反应条件进行优化，反应在最优条件下以85%的收率得到单一的反式产物。为了探究该方法的底物适用范围，作者考察了一系列衍生自不同烯丙基醇的重氮底物（图1）。作者首先对肉桂醇衍生物芳环上的电子效应以及底物中含有萘环、呋喃等芳香环进行考察，这些底物均能顺利反应。值得一提的是，对于产物16作者也以很高的收率分离到了唯一的一种构型，并通过X-单晶衍射对其相对构型进行了确证。接着，作者也考察了衍生自烷基取代的烯丙基醇的重氮化合物，发现其也可以很好地兼容到反应体系中。此外，作者还对具有环状烯烃的重氮化合物进行了研究。实验结果显示，该方法可以简洁高效且立体化学专一地构建一系列的三环并环骨架（图2），对此作者也通过X-单晶衍射进行了确证。
图2 底物适用范围研究-2
（来源：Chemical Science）
随后，作者对反应的实用性进行了研究。克级规模的放大实验，目标产物12同样取得了较高的收率。对于产物12作者进行了一系列的衍生，可以通过水解、醇解、氨解以及扩环反应高效地合成多官能团化的异恶唑啉骨架（图3）。
图3 底物的实用性研究
（来源：Chemical Science）
图4 机理探究
（来源：Chemical Science）
紧接着，作者对反应的机理进行了研究。首先，自由基的淬灭反应并不能明显的抑制反应的发生，表明反应不涉及自由基中间体。之后作者设计的重氮化合物37的反应，证实了Nitronate中间体的存在（图4）。随后，作者对反应的可能历程进行了计算化学的研究，并结合实验事实提出了可能的反应机理：重氮化合物和亚硝酸叔丁酯（TBN）发生亲核取代反应生成反式的Nitronate中间体G，随后发生协同的分子内[3+2]环加成反应生成中间体H，最后脱除叔丁醇产生γ-丁内酯稠合的异恶唑啉骨架（图5）。
图5 可能的反应机理
（来源：Chemical Science）
进一步研究发现，这类合成方法还适用于分子间的环加成反应。经一系列的优化后，可以在三氟化硼乙醚作为路易斯酸催化剂的条件下得到最优的结果。接下来，作者对分子间反应的底物范围进行了考察（图6）。苯乙烯骨架的芳环上连有氟、氯、溴、氰基、三氟甲基以及硝基等吸电子基团或者甲基、甲氧基等给电子基团时，均可以取得良好的收率。当底物中同时存在末端及非末端双键时，反应只会选择性地发生在末端双键上生成产物58。吸电子基、杂芳基取代的烯烃以及非活化的烯烃均可以很好地参与到转化中。同时，酯基、羟基、酰胺基等活泼官能团也可以很好地兼容。
图6 底物适用范围研究-3
（来源：Chemical Science）
最后，作者还考察了一系列衍生自醇或者羧酸的重氮化合物（图7）。呋喃、噻吩、三氟甲基和磺酰基等具有生物活性的片段也可以很好地兼容到反应体系中。
图7 底物适用范围研究-4
（来源：Chemical Science）
总结：作者报道了第一例分子内及分子间非环状Nitronates与烯烃的环加成反应，通过协同的反应机制可以简洁高效、区域及立体专一性地合成一系列的异恶唑啉骨架。该方法同时还具有反应条件简单温和、原子和步骤经济等优点，也为复杂天然产物的全合成提供了新的路径。相关研究成果发表于Chemical Science（DOI: 10.1039/D0SC05607C）。研究工作实验部分由万小兵教授课题组的博士生马亮完成，理论计算部分由鲍晓光教授课题组的硕士生寇璐瑶和靳凤共同完成。上述研究工作得到了江苏高校优势学科建设工程项目和国家自然科学基金委的资助。