细菌抗癌突破进展！有效清除小鼠肿瘤，人体试验正在进行中 | Nature子刊

创造“活的”药物（living medicines）是合成生物学领域的目标之一。这类药物有多种形式，其中一种便是细菌，它们被设计用于解决一些潜在的疾病驱动因素。

6月1日，Synlogic Therapeutics（一家致力于开发变革型新药的公司）在Nature Communications上发布了基于大肠杆菌开发的活的生物学疗法SYNB1891的临床前开发数据。SYNB1891是一个被开发用于治疗癌症的肿瘤免疫学项目，目前正在针对晚期实体瘤或淋巴瘤患者的临床I期试验中接受评估。论文数据显示，在临床前癌症模型中，SYNB1891疗法可清除肿瘤并提高抗肿瘤免疫。

图片来源：Nature Communications

论文详细介绍了SYNB1891的工程改造和特征。临床前研究表明，SYNB1891在癌症小鼠模型中具有抗肿瘤活性，产生了免疫记忆，同时对人类抗原呈递细胞（antigen-presenting cells, APC）具有很强的激活作用，而抗原呈递细胞对于抗肿瘤免疫应答的产生至关重要。

研究团队使用非致病性大肠杆菌作为开发SYNB1891菌株的平台。工程改造后的细菌菌株可产生环二腺苷酸（cyclic di-AMP, CDA）作为STING（STimulator of INterferon Genes）通路的刺激物。这种机制可在通过激活抗原呈递细胞和呈递肿瘤抗原所诱发的抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。SYNB1891的细菌底盘（bacterial chassis）还可通过其它几种机制，包括通过Toll样受体（TLR）来激活先天免疫系统，从而潜在地增加整体免疫应答的强度。

由SYNB1891引发的吞噬作用和STING依赖的I型干扰素诱导 （图片来源：Nature Communications）

SYNB1891的其中一个优势在于细菌直到被靶细胞（抗原呈递细胞）吞噬之后才会释放STING激动剂，因此对T细胞等其它免疫细胞产生有害影响的风险较小。此外，尽管为了保障安全性，SYNB1891被设计成无法随意复制，除非补充特定的营养物，但在肿瘤内注射后数天，细菌仍能保持活跃来激活局部免疫应答。

SYNB1891在荷瘤小鼠中的体内动力学（图片来源：Nature Communications）

SYNB1891治疗可激发有效的抗肿瘤免疫力和免疫记忆（图片来源：Nature Communications）

在目前正在进行的一项开放标签、多中心、剂量递增临床I期试验（NCT04167137）中，瘤内给药的SYNB1891正作为一种单一疗法在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中接受评估。Synlogic希望在2020年末能够公布单药治疗试验的数据。在确定SYNB1891作为单药治疗的最大耐受剂量后，Synlogic希望启动这项临床试验的第二部分（second arm），受试者将接受不断增加的SYNB1891剂量水平和固定剂量的检查点抑制剂atezolizumab（Tecentriq®），来为联合治疗方案确定推荐用药剂量。

Synlogic总裁兼CEO Aoife Brennan博士说：“与其它方法相比，SYNB1891的靶向递送和双重免疫刺激活性具有明显的优势。这项临床前数据凸显了SYNB1891的变革潜力，而且来自临床试验初始队列的数据已初步证实SYNB1891的可行性和耐受性。这些结果支持继续开发SYNB1891，以作为癌症患者一种潜在的治疗选择，从而使更多患者能够获益于免疫疗法。”

相关论文：

[1] Leventhal, D.S., Sokolovska, A., Li, N. et al. Immunotherapy with engineered bacteria by targeting the STING pathway for anti-tumor immunity. Nature Communcation (2020)

参考资料：

1# Engineered Bacteria Demonstrate Antitumor Activity in Mice（来源：GEN）

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