Nature颠覆认知：干细胞治疗心脏病，其实是“免疫疗法”
在某些情况下，将来自患者自己或捐赠者的干细胞注射到心脏病患者体内可改善心脏功能。然而，干细胞究竟是如何发挥这种作用的一直是个谜。
11月27日，最新发表在Nature杂志上的一项研究中[1]，来自辛辛那提儿童医院医学中心的心血管生物学家Jeffery Molkentin博士带领的团队证实，先天免疫反应的激活能够解释干细胞移植对小鼠心脏的有益影响。这一机制与20多年前提出的“干细胞治疗通过替换受损或死亡的心脏细胞来发挥修复作用”完全不同。
极具争议
利用来源于骨髓或其它地方的干细胞来修复因心肌梗死或心血管疾病导致的损伤在过去20年里一直是热门研究方向，但该领域也极具争议。这种争议除了源于给业界很多科学家带来巨大误导的欺骗性论文的撤稿，还与“大量研究所观察到的干细胞移植疗法的益处有限，且干细胞移植修复心脏损伤的机制一直未被调查清楚”有关。此外，对于究竟哪种干细胞最有效，哪种给药途径最有效，以及哪种类型的患者可能会获益于干细胞治疗这几个问题也是始终没有明确的答案。
Molkentin博士团队此次获得的新发现是建立在他们2014年发表在Nature杂志上的一项成果[2]的基础上。当时，论文一经发表就引发轰动，因为，研究称，将领域内热门的c-kit阳性心脏干细胞注射到受损心脏中以再生心肌细胞的策略是行不通，因为这种干细胞只能产生了少量的新心肌细胞，远不足以提供任何治疗价值。
知识卡：c-kit阳性心脏干细胞在体外扩增后再送回心脏就可以分化出新心肌细胞，支持心肌再生，最早由曾任哈佛医学院布列根与妇女医院再生医学中心主任的Piero Anversa在2003年的一篇Cell论文[3]中提出，不过，2018年，哈佛医学院对外宣告“确定Piero Anversa 的31篇论文存在伪造与篡改数据”，这一造假事件震惊了学术界。
颠覆发现
在这项新研究中，Molkentin博士团队最初想，被移植的干细胞要想在心脏中发挥作用，很大的可能性是，它们需要在被注射后“留在”那里。因此，他们调查了多种干细胞类型，将它们注射到小鼠体内，目的是看看是否有哪种干细胞能够在心脏中长久存在。
研究结果令人非常惊讶。因为，科学家们发现，他们使用的5类干细胞中没有任何一种被“移植”成功了：它们都在不到两周内被清除，有的甚至在5、6天内就被清除掉了。不过，Molkentin博士等注意到，所有接受移植的小鼠都出现了非常明显的急性炎症反应，进而产生一种类似伤口愈合的反应。
接着，研究小组证实，不管他们是将活的干细胞、死的干细胞，还是先天免疫系统的一种强效激活剂——zymosan注射到患心肌梗死的小鼠心脏中，都会导致心脏的功能性改善。相反，如果在移植干细胞后再注射可抑制先天免疫系统的cyclosporine，小鼠的心脏功能就无法获得改善了。
进一步的分析显示，接受干细胞疗法或zymosan治疗的小鼠的受损心脏的肌肉力学性能以及疤痕重塑有所改善。这两种治疗都招募了某些亚型的巨噬细胞，且实验表明，就是这类免疫细胞驱动了治疗益处的产生。
“我们发现，先天免疫反应剧烈地改变了受损心脏区域周围的细胞活动，从而使得受损区域愈合时疤痕更优化，收缩性也得到了改善。”Molkentin博士解释道。
此外，值得一提的是，Molkentin博士及其同事还发现，干细胞和zymosan必须被直接注射到梗死损伤区域周围的心脏组织，这与大多数先前的人类临床试验相反，在这些试验中，出于对患者安全性的考虑，干细胞是通过注射到循环系统给药。
专家观点
宾夕法尼亚大学Perelman医学院的心脏病学Jonathan Epstein在接受The Scientist采访时表示，Molkentin博士团队的发现是颠覆性的，因为它提出了一个新机制，解释了令业界困惑多年的问题。此外，他们的发现提示，未来可以将研究重点转移到调查如何调节免疫系统来改善心脏功能上来。
牛津大学再生医学研究者Paul Riley也认为，不管更确切的机制是什么，这项新研究已经证明了免疫系统在修复心脏损伤中的重要性。如果这一研究结果在人类中得以重复，那么它将对相关临床试验的设计产生重大影响。
小结
相关论文：
[1] Ronald J. Vagnozzi et al. An acuteimmune response underlies the benefit of cardiac stem-cell therapy. Nature(2019).
[2] Jop H. van Berlo et al. c-kit+ cells minimally contribute cardiomyocytes to the heart. Nature(2014).
[3] Antonio P. Beltrami et al. Adult Cardiac Stem Cells Are Multipotent and Support Myocardial Regeneration. Cell(2003).
参考资料：
1# Activation of the Immune System Underlies Cardiac Cell Therapies（来源：The Scientist）
2# Stem Cell Therapy Helps Broken HeartsHeal in Unexpected Way——Study in Nature Sheds New Light on Heart Attack Treatment Controversy（来源：Cincinnati Children’s）
3# Stem cells don't repair injured hearts,but inflammation might, study finds（来源：FierceBiotech）
4# 哈佛缘何要求撤销31篇论文？（来源：知识分子）
5# 造假十多年，撤稿31篇，这位心机大牛因何骗过全世界？(来源：我是科学家iScientist)
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2
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