压力反应指数和平均速度指数评价重型颅脑损伤患者动脉血压变化时脑血管反应性的比较
张晓蕾 黄立 翻译 赵双平 校对
摘要：
目的：
通过对重型颅脑损伤患者颅内压和经颅多普勒的脑血管反应性指数进行对比来评估动脉压控制变化过程中对脑自动调节的价值。主要结局指标是Bland-and-Altman方法测量的两个脑血管反应性指数之间的一致性。次要结局指标是脑血管反应性指数与动脉血压变化的相关性，以及由这两个指数确定的最佳脑灌注压的比较。
方法：所有连续昏迷(格拉斯哥昏迷评分<8分)的患者均来自比塞特医院外科的重症监护病房，在计算机断层扫描中有急性脑损伤，需要血管加压剂支持。使用血管增压剂逐步改变动脉压以比较PRx和Mx，并计算最佳脑灌注压(CPPopt)。
测量和结局指标：纳入15例患者。Bland-and-Altman作图测量的两个指数之间的平均差值为-0.0 7(95%CI [-1.02～0.87])。Mx与动脉压改变显著相关(单因素方差检验，p=0.007)，而PRx与动脉压改变无关(p=0.44)。用PRx和Mx计算的最佳脑灌注压分别比规定的平均灌注压高11 mmHg和15 mmHg。所有病例均可计算最佳脑灌注压。
结论：用颅内压或经颅多普勒计算的脑血管反应性指数仅表现出中度的一致性。尽管如此，这两个指数都显示出比目前国际指南所提供的要高得多的最佳脑灌注压。
关键词：脑血管反应性，神经重症监护，脑血流量，颅内压，经颅多普勒
引言：
现在，多模式监测广泛地应用于治疗严重的脑损伤患者的治疗过程。 然而，尽管开发了基于流量，组织代谢或组织氧合的不同监测设备，但单个监测项目的治疗目标仍然模糊不清。 确实，在临床实践中仍然缺乏个体化医学的兴起，这种医学通常被认为是能够改变患者预后的下一个重大发展之一。
在个体化的基础上进行了大量的研究，以适应急性神经损伤的治疗。脑血管反应性监测的各种指标已被描述，其中研究最多的一方面是压力反应性指（PRx），它是动脉血压（ABP）和颅内压（ICP）变化之间的皮尔逊相关系数，以及，另一方面，平均速度指数（Mx）是脑灌注压（CPP）改变与经颅多普勒（TCD）平均速度之间的皮尔逊相关系数。
在实验动物模型中，脑血管反应性指数已被证实为脑自动调节的指标，特别是与自动调节下限相关的指标。他们显示了令人鼓舞的结果，无论是在预测神经功能预后的能力上，更重要的是，通过计算最佳脑压灌注来指导治疗方面都是如此。最佳脑灌注压(CPPopt)是脑血管反应性指数最低的压力。在最近的回顾性研究显示，在CPPopt附近停留的时间越长，神经学结局就越好。
尽管如此，脑血管反应性指数可以表现出相当大的变化，这取决于所研究的生理信号(ICP或TCD)和所使用的数学模型。为了加强这些指标在常规临床实践中的有效性，我们进行了一项初步的前瞻性研究，比较了重型颅脑损伤患者的脑血管反应性指数和CPPopt计算，并用ICP和TCD进行了测量。
方法：
患者：前瞻性地纳入了来自巴黎大学医院(UniversityéParis-Sud)
的外科重症监护病房(ICU)的患者。每个患者在入院时都有急性神经系统病变(创伤性脑损伤、缺血性卒中、出血性卒中或脑感染)，导致格拉斯哥昏迷评分(GCS)为8分或更低。
脑部病变通过至少一次初始的计算机断层扫描(CT)记录下来。纳入的患者需要通过颅内压(ICP)探头进行监测，并接受血管加压药支持。所有实验程序和方案都得到了审查委员会的批准，并免除了知情同意。
我们排除了18岁以下的患者和孕妇。收集了每个患者的人口统计数据。每个患者都按照最近出版的“创伤性脑损伤国际治疗指南”进行治疗。
数据测量与数据采集：
用实质内传感器监测ICP。用留置导管监测动脉血压(ABP)，并将血压调零在右心房水平。使用两个2 MHz脉冲多普勒探头测量双侧大脑中动脉的连续血流速度，并使用专门设计的头戴式耳罩将探头固定在患者头部，使探头在治疗过程中保持在固定位置。
使用配备有模拟输出，模数转换器和内部数据采集和处理软件的监视设备记录生理信号，该软件以250 Hz的频率对输入数据进行采样。
实验方案：
所有患者均以30°仰卧位休息，没有可能影响对所收集数据的任何刺激。为了表征脑血管反应性，我们通过改变加压素输注率，从管床医生确定的初始ABP（初始ABP+10mmHg；初始ABP+20mmHg和初始ABP-10mmHg）
进行了三步ABP变化程序。这三个连续的ABP水平是以随机的方式实现的。为了能够计算脑血管反应性指数，每个水平的ABP记录至少5分钟。试验结束后，用一定剂量的血管加压素恢复患者初始ABP。
脑血管反应性指数
数据处理与分析:
对于每个患者，我们计算了脑血管反应性指数PRx和Mx。这些指数基于两个参数，Mx是通过CPP和大脑中动脉多普勒平均速度之间的皮尔逊相关系数、PRx 是通过ABP和ICP之间的皮尔逊相关系数计算得出的，这些指数在-1和1之间变化。指数低于0表示自动调节功能保持，而指数大于0.3则表示大脑自动调节功能受损。这些指标的生理学原理已经在许多试验和评论中得到了详细的解释。
为了消除心率和呼吸频率的影响，原始信号用低通滤波器(频率截止：50MHz)处理。记录每5分钟周期产生30个点。然后计算每个指标作为两组30个点之间的皮尔逊相关系数。
最佳脑灌注压(CPPopt)：
计算脑血管反应性指数的潜在好处之一是能够确定CPPopt。
在我们的研究中，我们计算了这两个指标的CPPopt，并将它们各自的值与管床医生制定的CPP进行了比较。CPPopt定义为先前计算的脑血管反应性指数最低的压力水平。
数据分析：
我们研究的主要假设是，使用ICP（PRx）或TCD（Mx）计算的脑血管反应性指数可提供相似的信息。由于两个指数都可以被视为估计相同生理参数（大脑自动调节）的不同方法，因此我们进行了Bland-Altman检验以评估它们的一致性，并进行了多次测量的校正。
此外，我们进行了线性回归来估计Mx和Prx之间的相关性强度。计算单因素方差分析(ANOVA)以探讨动脉压水平是否与这些指标的改变相关。根据需要和明确规定，所有结果分别以中位数和四分位数(IQ)或平均数和标准差(SD)表示。我们使用的是R软件分析，显著性水平设为0.05。
结果
人口学数据
我们纳入了2016年12月至2018年6月的15名患者。所有患者入院时GCS评分均<9分。男性13人(87%)，女性2人(13%)。平均年龄为28岁。有关人口统计变量见表1。
脑血管反应性指标的一致性
Bland-Altman图（图1）绘制了一组给定测量值下PRx和Mx的每个值之间的差异。通过PRx和Mx测量的脑血管反应性之间的平均差为-0.07 [95％CI（-1.02至0.87）]。进一步的分析表明，对于小于0的值，差异主要为负（即PRx低于Mx），对于大于0的值，差异主要为正（即Mx高于PRx）。
PRx和Mx之间的线性相关:
绘制Mx和PRx值（图2）显示了重要的分散趋势。Pearson相关系数仅显示两个指数之间的中度相关性（R=0.3，p=0.002）。
PRx和Mx值取决于ABP值：
为了进一步表征脑血管反应性指数，我们根据ABP的水平绘制了PRx和Mx（图3）值。该图表明，PRx值不会随动脉血压的变化而显著不同，而Mx值显示出从较低的ABP水平（平均Mx值>0.3）到较高的ABP水平（平均Mx值<0）的实质性变化。单向方差分析证实了这一点，表明ABP水平在统计学上与Mx变异显著相关，但与PRx变异无关（分别为p=0.007和p=0.44；两种检验的巴特利特检验均方差p>0.05 ）。
最佳脑灌注压：
每次试验都会对CPPopt进行有效的计算。平均初始脑灌注压（iCPP）为75mmHg。用PRx（CPPopt-PRx）和Mx（CPPopt-Mx）指数计算得出的平均CPPopt分别为86和90mmHg。2名（13％）患者的CPPopt-Mx和iCPP之间的差异<10mmHg；4名（26％）患者的CPPopt-PRx和iCPP之间的差异小于10mmHg。CPPopt-PRx和CPPopt-Mx在7位（47％）患者中得到了相似的结果（表2）。
讨论：
脑血管活动性指标的比较：
尽管脑自动调节是50多年前发现的一个生理学概念，但在生理病理学中，对其实际计算方式和解释仍没有达成共识。许多脑血管反应性指标已经被研究过，其中最深入研究的是压力反应指数（PRx），它是颅内压与平均动脉压之间的相关系数。颅内压是脑血流量的间接反映，即血流量增加，血容量增大，颅内压升高。经颅多普勒血流速度测量可以更直接地反映脑血流。因此，我们试图在医生控制的、药物诱导的动脉压变化过程中比较这两个指标。
我们的主要发现是，尽管PRx和Mx之间的平均差异很小，如Bland-Altman检验所表示（平均差异-0.07），但进一步的检查显示出两个指标之间的重要差异。首先，具有一致性定义范围为M±1.96SD，远远超出了可接受的差异水平。区分脑自调节功能正常和受损的阈值通常为0.3。正负范围内的一致性界限都在1左右，这使得基于ICP或TCD的自动调节计算的互换性受到质疑。
其次，对Bland-Altman图进行更深入的分析，可以得到关于这两个指数变化的相关信息。事实上，我们可以注意到，对于较低的CPP阶段，也就是说保留了大脑的自动调节，Mx和PRx之间的差异是负的（即PRx高于Mx）。另一方面，对于较高的CPP阶段，Mx和PRx之间的差异是正的（即Mx高于PRx）。换句话说，当大脑自动调节功能正常时，PRx高于Mx，当大脑自动调节受到干扰时Mx高于PRx。这种差异是否表明TCD在评估脑血流量变化方面更可靠，还是ICP能更准确地反映脑自动调节的抑制系统，有待于更精确地研究。第三，PRx和Mx值之间的线性相关性仅显示出适度的一致性（R=0.3），从而强化了以下观点：TCD和颅内压可能提供有关脑自动调节的不同信息。这些初步结果要求进行进一步的研究，以描述颅内压和TCD如何描述脑血管反应性。
第三，PRx和Mx值之间的线性相关性仅显示出适度的一致性（R=0.3），从而强化了以下观点：TCD和ICP可能提供有关脑自动调节的不同信息。这些初步结果要求进行进一步的研究，以探究ICP和TCD如何描述脑血管反应性。
最佳脑灌注压（CPPopt）
脑自动调节功能监测最有前途的治疗应用之一是测定CPPopt。事实上，国际指南广泛承认，甚至建议，脑灌注压水平应该在个体水平上确定。
我们使用PRx和Mx指数计算了CPPopt，CPPopt定义为先前计算的脑血管反应性指数最低的压力水平。首先，由两个指标计算出的CPPopt水平比临床医生规定的脑灌注压力高10-15mmHg。的确，平均初始CPP值为74mmHg，由Mx和PRx确定的平均CPPopt分别为86和90mmHg。该结果与先前的结果有很大不同：在Budohoski等人的第一个计算CPPopt的研究中。发现平均CPPopt为70mmHg。
另一个有趣的结果是，各个患者的CPPopt水平有很大差异。例如，我们的一名患者在将平均动脉压（MAP）提高到130mmHg后，颅内压显著降低（从50到25mmHg）（图4）。这样的干预措施可能能够增加脑血流量，但潜在的危险后果却不堪设想。
PRx和Mx随ABP变化的比较变化:
一个有趣但出乎意料的结果是，随着ABP的变化，Mx变化比PRx变化明显。单因素方差分析表明，ABP改变与PRx改变无关，而与Mx改变有关。这一结果的意义是不确定的：比较脑血管反应性指数来评估脑自我调节的主要陷阱之一是缺乏金标准。尽管如此，由于我们的患者属于最严重的损伤(GCS中位数为4，ICP中位数为23mmHg)，在这些病例中，脑自动调节功能将受到严重损害。因此，我们可以预期动脉血压的变化，特别是较低的血压值，会通过达到自动调节的下限（LLA）而在脑自动调节状态中产生显著的变化，此时流量与压力成线性相关。这些ABP范围内的Mx变化（图3）似乎描绘了这个LLA，尽管有相当大的个体差异。这些结果与先前的一项研究相一致，即不同的脑血管反应性指数可能携带不同的脑血管反应性状态信息。
血管活性药物与脑自动调节功能
关于血管升压性药物对脑血流和自身调节的影响一直存在争议。最近公布了相互矛盾的结果。Brassard等的一项研究。报道了去甲肾上腺素输注对脑氧合的负面影响。相反，对健康志愿者和细菌性脑膜炎患者的不同研究均未发现去甲肾上腺素对TCD测定的脑血流量有任何影响。最近发表的关于猪的脑损伤模型显示，去甲肾上腺素输注可改善脑自动调节，这可能与促分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和白介素6（IL-6）阻断有关。
类似地，尽管不同的研究表明在远端脑循环中存在α-1肾上腺素能受体，但近端血管直径以及血流量似乎并未受到α-1依赖性机制的影响。
脑自动调节的最佳频率范围：
脑自动调节作为一种生理现象，可以用物理术语描述为低截止滤波器。事实上，大脑自动调节的生理作用可以被模拟为抑制低频压力变化以保持血流恒定，而高频率的心率和呼吸频率基本上被忽略了。然而，大脑自动调节的频率反应并不明显。脑自动调节的最佳频率范围仍有待进一步研究。在最近的一项研究中，Howells等人的结果表明根据研究的频率范围的不同，大脑自动调节计算可能会得到相反的结果。在我们的研究中，我们用频率为50mHz的低通截止来抑制信号。
由于脑自动调节计算既需要医学技能又需要数学技能，因此需要对不同的模型进行方法学比较。
临床相关性：
当今CPPopt计算的主要缺点之一是，它依赖于24小时内收集的数据或最近建议的4小时以内的数据。而在非对照临床情况下（吸痰 ，体格检查等）这些操作可能会改变脑自动调节功能。
研究限制性：
首先，我们仅研究了15名患者，但主要目标是收集可靠的数据，这是一个耗时的过程。值得注意的是，由于管床医生的持续在场，所有记录都是真实有效的，以防止任何事件干扰记录。我们选择了一种校后准的药理学测试来评估不同水平的MAP后的脑血管反应性。在我们看来，这种挑战是保证数据质量和严格比较不同脑血管反应性指标的基本要素。鉴于难以通过使用不同的脑血管反应性指数来评估脑自动调节，显然需要进一步研究以确认结果并确定如何将这些脑血管反应性指数用于严重脑损伤的日常临床管理中。
其次，我们纳入了具有不同病理生理过程的患者，这些患者可能以不同的方式改变了大脑的自我调节状态。由于这项研究试图评估两个不同的脑血管反应性指数的变异性，我们确信不同病理生理过程不会干扰监测的结果。
结论：
我们对PRx和Mx的比较以及CPPopt的替代指标进行了探索性研究。我们发现两个脑血管反应性指数之间只有中等程度的相关性，随着不同的动脉血压水平，Mx的变化明显更大。计算出每位患者的CPPopt，得出的平均值比医生规定的平均值高10 mmHg，这证明了评估大脑自动调节的重要性。
这些结果值得进一步研究，以确定这些脑血管反应性指数如何用于严重脑损伤的日常临床管理中。