揭秘案件六：右眼眶肿物会诊病例 | 福尔摩斯·诊断篇
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两周一次的疑难病例讨论直播根本没办法解馋？直播回看颠来倒去得看却苦于没有新的病例来检测自己的能力？视频太烧流量路上总不知道看点什么打发时间？别急！小衡隆重为大家推出“病理酷”栏目。
这个社区有趣、有料、又有温度。在这里，我们描述病例，提供病例图片；在这里，你悉心作答，静待结果公布。
患者，男性，36岁
右眼眶肿物
镜下所见
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案件发布时，小衡提供了六个考虑诊断选项，共有156位老师参加投票，投票结果如下：
A、骨外尤文氏肉瘤（12票，占8%）
B、腺泡状横纹肌肉瘤（20票，占13%）
C、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（81票，占51%）
D、小细胞低分化的滑膜肉瘤（17票，占11%）
E、低分化癌或小细胞癌（18票，占12%）
F、小细胞性间皮瘤（6票，4%）
G、淋巴瘤（2票，1%）
谜底揭晓及讨论
免疫组化
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免疫组化结果汇总
阳性
阴性
AE1/AE3
MyoD1
Desmin 核旁点状
SYN
Vimentin
核旁点状/胞质
CgA
CD99
S-100
EMA
Bcl-2
Ki-67 80%+
NUT
P63 (弱)
Fli-1
WT-1
病理诊断
促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤
Desmoplastic small round cell tumor
DSRCT
讨论
芮炜玮
上海瑞金医院
主治医师、硕士
该例病变来自一个会诊病例，提供给我们的临床病史有限，患者系青年男性，肿物位于右眼眶。低倍镜下，我们可以看到肿物略呈结节状生长，边界欠清，浸润到周围脂肪组织中，有神经侵犯。肿瘤组织由大小不一、外形不规则的细胞巢组成，部分区域细胞巢融合成片。瘤细胞排列紧密，胞界不清，形态较为一致，由小的圆形、卵圆形或短梭形细胞组成，核深染，核仁不明显，胞质稀少，即我们通常所说的“小蓝细胞”。瘤细胞巢之间可见大量增生的致密纤维结缔组织，并伴有玻璃样变性。局部区域小血管扩张、充血。基于以上的组织学形态，鉴别诊断我们需要考虑以下可具有“小蓝细胞”形态学的病变：
1、骨外尤文氏肉瘤
是软组织小圆细胞肿瘤的代表类型，好发于四肢或脊柱旁，镜下小细胞成片或分叶状排列，当肿瘤内有大量增生的纤维组织时，易与DSRCT相混淆。
但该类型肿瘤细胞不表达上皮标记，如AE1/AE3、EMA，不表达Desmin和NSE，强表达CD99；RT-PCR可检测出EWS-FLI-1融合基因，而DSRCT特有的EWS-WT1融合基因为阴性。
2、腺泡状横纹肌肉瘤
也是一种原始小圆细胞构成的恶性肿瘤，好发于四肢深部软组织、头颈部、脊柱旁及腔道器官。
特征的组织学表现为小圆细胞形成的腺泡状结构，网状纤维染色可清晰显示此结构，此外还可见到形态和大小不一的幼稚横纹肌母细胞；实体型腺泡状横纹肌肉瘤无明显腺泡结构，但有时会有更丰富的淡染或透明胞质，类似肾脏透明细胞癌。
免疫组化及分子检测也有重要鉴别意义：瘤细胞除表达结蛋白，尚表达MSA、MyoD1、myogenin等肌源性标记，不表达AE1/ AE3、EMA和NSE；大部分腺泡状横纹肌肉瘤含有特征性的(t 2; 13)(q35; q14)易位，RT-PCR 可检测出PAX3 / PAX 7-FKHR。
3、小细胞差分化滑膜肉瘤
滑膜肉瘤多发生在大关节附近，小细胞型滑膜肉瘤在细胞学上具有明显异型性，核分裂像易见，并常伴有坏死，与DSRCT鉴别困难，但其免疫表型及分子特征与DSRCT有差异：瘤细胞表达AE1/ AE3、EMA、CK7、CK19等上皮标记和Bcl-2，不表达Desmin，90%以上的病例有t(X; 18)( p11.2; q11.2)易位，产生SYT-SSX融合基因，可通过FISH或RT-PCR检测加以鉴别。
4、低分化癌或小细胞癌
患者发病年龄相对偏大，大多情况下能找到位于实质脏器内的原发灶，瘤细胞表达上皮源性标记和/或组织器官特异性标记（如鳞状细胞癌表达P40、乳腺癌表达GATA3、鼻咽癌EBER阳性等），小细胞癌同时表达神经内分泌标记；但此类肿瘤不表达Desmin，Desmin核旁点状染色可以将DSRCT与其鉴别开来。
5、小细胞性间皮瘤
上皮样间皮瘤偶尔可呈现以小细胞为主的形态，伴有多少不等的纤维性间质，但该肿瘤特征性表达间皮源性四大标记：WT-1、CK5/6、Calretinin及D2-40，且无特征性Desmin核旁点状染色及缺乏EWS/WT1融合基因。
6、淋巴瘤
肿瘤细胞弥漫成片分布，细胞大小较一致，间质很少出现致密的纤维结缔组织，另外瘤细胞表达LCA及相应T/B细胞抗原，不表达上皮源性、神经源性标记。
7、胃肠道间质肿瘤
如果发生在胃肠道，还需与胃肠道间质肿瘤相鉴别。少数DSRCT 病例可浸润肠壁，从而易被误诊为胃肠道间质肿瘤，但后者表达CD117 、CD34、Dog-1，一般不表达AE1/AE1，亦不表达Desmin。
以上各类病变在形态学上与DSRCT都可有或多或少的交叉，本例病变免疫组化标记结果显示瘤细胞上皮标记阳性，并有特征性Desmin及Vimentin核旁点状染色，结合肿瘤细胞及间质形态学特征，我们诊断为促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤 (Desmoplastic small round cell tumor，DSRCT)。
促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤
DSRCT是好发于青少年腹腔和盆腔内的高度恶性的小圆细胞肿瘤，亦有胸膜、睾丸旁、颅内、肝、肺、纵隔、副鼻窦、卵巢和胰腺等部位的病例报道（<5%），平均年龄为21岁，男女发病比例约为 5：1。
发生于腹腔盆腔的患者常见症状有腹胀、腹部不适、腹痛，可触及腹部肿块。肉眼观肿瘤常呈分叶状或结节状，外表光滑，直径平均约8.6cm，切面呈灰白色至灰褐色，质地坚韧或坚硬，部分肿瘤内可见坏死灶。
镜下可见肿瘤组织呈大小不一、外形不规则的巢状排列，部分大的瘤细胞巢中央可见灶性坏死或伴有囊性变。瘤细胞形态较为一致，由小圆形、卵圆形或短梭形细胞组成，核深染，核仁不清，核分裂象易见，胞质稀少，胞界不清。瘤细胞巢之间及其周围为大量增生的致密纤维结缔组织，可伴有玻璃样变性，有时可呈纤维黏液样。除了经典的形态外，还可见到的变异结构有Homer-Wright菊形团样、管腔样、腺样囊性癌样；瘤细胞经典形态为小圆细胞，但局部也可呈透亮空泡状、印戒细胞样、横纹肌样、梭形、甚至大细胞样。
瘤细胞免疫组化显示呈多向性分化，主要表达上皮标记（AE1/AE3、CAM5.2、EMA）和间叶标记（Desmin、Vimentin），部分病例可程度不等地表达神经内分泌标记物（NSE、CgA、SYN）。其中Desmin和Vimentin为特征性的核旁点状染色，对细胞学和组织学都具有重要的诊断意义。90%以上的DSRCT病例显示t(11; 22)(p13; q12)易位，使位于22q12上的EWS基因与位于11p13上的WT1基因融合。
DSRCT侵袭性高，病程进展迅速，早期容易发生种植播散，以及血道和淋巴道转移，预后差，存活期一般为8-46个月，平均20个月。治疗以手术切除为主，有文献报道辅以化疗能提高DSRCT患者的生存率。
本次病例的难点在于其发生部位并非DSRCT的典型部位，考虑鉴别诊断的时候DSRCT容易被忽略，但其幼稚的小圆细胞形态及特征性硬化性间质仍可以给我们诊断线索。