新生儿毛细血管渗漏综合征的实践
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引用本文: 方成志, 彭凯伟. 新生儿毛细血管渗漏综合征的实践 [J] . 中华实用儿科临床杂志,2019,34 (14): 1041-1043. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.14.001
【摘要】毛细血管渗漏综合征(CLS)是由各种原因引起的毛细血管内皮损伤、血管通透性增加，导致大量血浆蛋白渗入组织间隙而引起的一组临床综合征，是新生儿重症监护室常见的危重症之一。该病发病机制较为复杂，临床分期界限模糊，常因其他合并症而被忽视，临床治疗较为棘手。目前尚无明确的诊断标准，诊断主要根据临床表现和实验室检查。临床治疗多为经验性治疗，而诊疗的关键是积极控制原发病及液体管理。现结合国内外文献资料及临床诊疗实践对该病的病因、发病机制、临床诊断及治疗方法进行阐述，旨在提高临床医师对该病的认识及临床诊疗水平。
毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome，CLS)是由各种原因引起的毛细血管内皮损伤、血管通透性增加，导致大量血浆蛋白渗入到组织间隙而引起水肿、低蛋白血症、低血容量性休克、急性肾缺血等临床表现的一组临床综合征[1]，其特征为突发的、可逆的难以解释的毛细血管高渗状态。临床表现复杂多样，病情凶险，与多脏器功能障碍互为因果，病死率高，预后不佳。近年来随着高危新生儿的增多及危重症新生儿救治水平的提高，CLS已成为导致新生儿死亡和预后不佳的重要原因，逐渐被临床医师重视起来。现结合国内外文献资料及临床诊疗实践对CLS的病因、发病机制、临床诊断及治疗方法进行阐述，旨在提高临床医师对该病的认识，提高临床诊疗水平。
1 病因及高危因素
引起CLS的常见病因有重症感染(脓毒症)、严重创伤(大手术、外伤等)、烧伤、急性肺损伤、呼吸窘迫综合征、复杂心脏畸形患儿体外循环(尤其是婴幼儿，体外循环时间越长，危险性越大)及再灌注损伤、药物或毒物中毒、造血干细胞移植、重度窒息、缺氧缺血性脑病、严重低体温、弥散性血管内凝血等[2,3,4]。国内有文献报道严重脓毒症及休克、小儿死亡危险因素(PRISM) Ⅲ评分是婴幼儿发生CLS的独立危险因素[5]。在临床工作中常见的引起新生儿CLS的高危因素包括重症感染、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、重度窒息与缺氧缺血性脑病等。
2 发病机制
CLS的发病机制是内皮细胞功能失调致微血管内皮通透性增高，清蛋白等大分子物质渗漏到组织间隙，引起全身水肿、有效循环血量下降及全身组织器官缺氧缺血。目前比较公认的是细胞因子介导的血管内皮损伤学说。在致病因素作用下，单核-巨噬细胞系统激活而释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1、IL-6、血小板活化因子、磷脂酶A2等促炎性细胞因子，进一步激活内皮细胞等效应细胞，使相应效应细胞释放炎性介质，形成瀑布效应并介导免疫反应，引起全身炎性反应综合征，导致血管内皮细胞损伤、凋亡、收缩变形等，致内皮细胞功能失调[6,7]；微血管内皮细胞、钙黏蛋白沉积致血管内皮细胞间连接受到破坏，肌动蛋白应力纤维形成，最终导致微血管渗透性增加[4,8]。
3 临床表现及诊断
CLS临床表现为低容量性低血压、低清蛋白和全身性水肿，可伴血液浓缩(如红细胞比容、血红蛋白升高)情况，但受医源性失血、感染等因素影响使CLS在临床中不常见。临床上CLS大致可分为渗漏期和恢复期：(1)毛细血管渗漏期(leak phase)常持续1～4 d，此期因毛细血管内皮损伤通透性高，细胞内液体大量漏出到血管外，致全身循环血量下降，进而出现难以控制的低血压、弥散性全身水肿、腹水、胸腔积液、心包积液及心、脑、肾等重要脏器血液灌注严重不足，若处理不及时，可因脏器缺氧缺血而发生多器官功能障碍综合征(MODS)[1]；(2)毛细血管恢复期(post-leak phase)，又称为血管再充盈期，此时损伤的血管内皮功能逐渐恢复，毛细血管通透性增高现象逐步纠正，血浆、清蛋白等大分子物质逐渐被重吸收，血容量逐渐恢复正常。此期若补液不当，可因组织缺氧缺血，进而发生急性左心衰竭或急性肺水肿，血氧含量下降、氧转运量减少、低氧血症和组织缺氧，严重者可导致患儿死亡。根据输入清蛋白后测定细胞外液菊粉分布容量和进行生物电阻抗分析，观察到胶体渗透浓度的改变是诊断CLS的金标准，但此方法难以在临床上推广应用。目前诊断CLS主要根据临床表现及实验室检查，如果存在脓毒症或外伤等致病因素，同时出现全身性水肿、血压及中心静脉压下降、少尿、体质量增加、低蛋白血症、补充小分子晶体液后水肿更加严重等，可临床诊断CLS。
4 治疗
新生儿CLS治疗原则及目标：(1)积极处理原发病；(2)恢复正常循环血容量、保证组织的有效灌注；(3)改善毛细血管通透性及循环功能；(4)维持足够氧供。
4.1 急性期(毛细血管渗漏期)的治疗
主要是积极控制原发病及液体疗法。
4.1.1 原发病的控制
主要包括呼吸支持及控制感染。出生后不久即出现呼吸窘迫的患儿尤其是早产儿可使用肺表面活性物质及肺保护性通气策略降低肺泡表面张力而改善氧合；有宫内缺氧病史及出生后有中度窒息的患儿可使用选择性头部或全身性亚低温治疗；对于存在感染或有感染高危因素的患儿可根据病情经验性选择抗生素治疗，待病原学及药敏结果回报后进一步调整。
4.1.2 液体疗法
急性期液体复苏是治疗成功的关键。尽快缓解循环血容量减少及组织间隙液增多是此期治疗的关键，若处理及时可逆转CLS整个病理生理过程。目前针对CLS的补液观念是在病因治疗的同时进行扩容治疗以保障有效循环血容量和氧供。在保证基本组织灌注的前提下，保证液体的负平衡较为重要，应采取'允许性低前负荷'策略[9]，以减少液体输入过多带来的负面影响。在液体复苏时选择晶体液还是胶体液尚存在争议。(1)晶体液：渗漏期CLS患儿毛细血管通透性明显增加，理论上9 g/L的氯化钠溶液输入后仅有25%在血管内，血容量难以维持，因此晶体液一般不作为首选，但临床上最易得到，可作为急性期胶体液前的权宜选择。(2)胶体液：天然胶体，这类制剂通常指全血、清蛋白、红细胞、新鲜或冻干血浆等。红细胞或血浆仅用于提高血红蛋白水平或凝血功能障碍者，不应作为常规扩容剂使用；在临床工作中对于CLS急性期患儿使用人血清蛋白[1 g/(kg·次)]，4 h内连用2次，配合髓襻利尿剂(呋塞米)应用1～3 d，大多数患儿可出现血压维持可、尿量增多的效果；人工胶体：在CLS急性期治疗中主要是羟乙基淀粉(相对分子质量450 000 )，多项研究证实20～35 mL/kg羟乙基淀粉对CLS有良好的治疗作用，'堵漏'作用更强，具有独特的堵塞和防止毛细血管渗漏作用[4,10,11]，已成为CLS补液治疗的首选，但在临床实际应用过程中效果并不理想，有待更多的临床实践。新生儿脓毒症及感染性休克常伴CLS，针对此类患儿在发生CLS时如何选择液体，2012年国际严重感染与感染性休克治疗指南并未明确指出。
4.2 恢复期(毛细血管恢复期)的治疗
需要在严密监测下进行液体复苏。此期随着毛细血管通透性的逐渐恢复，大分子物质回流到血管内，血容量增加，需在严密监测下(包括精神状况、皮肤颜色、尿量、呼吸、血压、血气分析、经皮血氧饱和度、休克指数等)进行补液，防止发生电解质紊乱或肺水肿等情况，可适当增加利尿剂应用等。
4.3 改善毛细血管通透性及循环功能的药物
4.3.1 乌司他丁
近年研究表明乌司他丁作为一种高效广谱的水解酶抑制剂可改善毛细血管通透性，可用于CLS的治疗。乌司他丁可通过稳定溶酶体和细胞膜，使中性粒细胞、单核-巨噬细胞减少炎性介质过多释放，使内皮细胞黏附分子、前列腺素H2合酶-2(PHS-2)表达减少，使血管内源活性物质维持相对平衡[12]；动物实验研究表明乌司他丁可抑制大鼠肺组织血管内皮生长因子表达，降低毛细血管通透性，从而对大鼠CLS起到肺保护作用[13]；另外，乌司他丁能够下调炎性细胞因子、趋化因子及黏附因子的表达，抑制中性粒细胞与内皮细胞黏附聚集和炎性介质释放，减少内皮细胞损伤[14]。临床上使用乌司他丁(20 000 U/kg，q12h)静脉滴注，也取得较好的临床效果。
4.3.2 小剂量糖皮质激素
渗漏期使用相当于生理剂量的糖皮质激素可改善毛细血管通透性，抑制炎性反应，并可在一定程度上避免因激素诱发的高血糖，另外免疫抑制在CLS治疗中也可取得明显效果，可早期应用。肾上腺糖皮质激素可抑制细胞因子(如IL-1、IL-6及TNF-α等)、趋化因子(如IL-8等)和黏附分子等促炎介质的合成和释放，减少中性粒细胞游走和黏附，控制淋巴细胞增殖分化，并促进淋巴细胞凋亡，达到保护血管内皮细胞的目标[15]。临床实践中使用小剂量地塞米松[0.15 mg/(kg·d)，q12h]，也取得较好的治疗效果。
4.4 维持足够氧供
机械通气应参照急性呼吸窘迫综合征治疗原则，采用肺保护性通气策略，用呼吸机辅助通气支持呼吸，维持有效通气与换气功能，改善患儿氧合，纠正低氧血症。
4.5 连续肾脏替代治疗(CRRT)
新生儿CRRT能有效清除CLS患儿体内过多的水分和炎性介质，降低机体耗氧量，缓解水肿，纠正机体内环境及严重代谢性酸中毒，保护重要脏器。因此CRRT能有效提高CLS患儿的临床治疗效果，提升好转率，降低病死率。CLS患儿CRRT的指征包括合并急性肾损伤或肾衰竭、急性呼吸窘迫综合征、肝衰竭、严重脑水肿，以及出现严重水、电解质、酸碱失衡和液体超负荷等[16]。
综上，CLS在新生儿危重症中较为常见，但大部分患儿未得到及时诊断，不恰当的液体复苏会导致病情变化。由于CLS的病理生理极为复杂，不仅需要监测宏观血流动力学指标，还要以是否改善微循环来判断病情发展、补液量及液体种类。恰当的液体治疗及合理用药才能最大程度地提高生存率，改善预后。