▎药明康德内容团队编辑
2008年，Harald zur Hausen教授因发现HPV病毒能导致宫颈癌，获得当年的诺贝尔生理学或医学奖。10年后，James P. Allison教授与本庶佑教授则因为在癌症免疫疗法上的突破性贡献，摘得当年诺贝尔生理学或医学奖的桂冠。
这两大诺奖发现，一个让我们知道HPV病毒也能导致癌症，另一个则为癌症治疗带来了颠覆性的工具。而今天在顶尖学术期刊《自然》杂志上在线发表的一篇论文，则将这两个发现联系到了一起。科学家们发现，在一些由HPV病毒导致的其它癌症中，可以在肿瘤处找到不少特殊的免疫细胞，而这些免疫细胞可能是癌症免疫疗法的激活对象。这一发现不仅揭示了癌症治疗的新思路，也为将来的癌症疫苗开发提供了理论依据。这个研究起源于科学家们在5年前的一个发现。当时，研究人员们注意到许多头颈癌患者前往医院寻求治疗，而他们发病的故事却大同小异：患者们先是感到有感冒症状，当这些症状消失后，他们脖子一侧的淋巴结开始肿大……这些现象表明，免疫系统一定在其中扮演了某种角色。为了更好地了解免疫系统与头颈癌之间的关联，研究人员们从早期头颈癌患者体内分离出了样本，分析其中的CD8阳性T细胞——这是一类特殊的免疫细胞，能监测并杀死被病毒感染的癌细胞。而正如他们所料，分析找到了不少针对HPV病毒的CD8阳性T细胞。
▲Harald zur Hausen教授因发现HPV病毒能导致宫颈癌，与另两名发现HIV病毒的科学家共同获得2008年的诺贝尔生理学或医学奖（图片来源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Wed. 1 Sep 2021. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/summary/>）值得注意的是，这些T细胞表面竟然还大量表达PD-1！打个形象的比方，PD-1就像是免疫细胞上的刹车，可以抑制它们的功能。一般在肿瘤微环境中，有一些抑制性的分子能结合并激活PD-1，让免疫细胞失效，不再对周围的癌细胞发起攻击。而斩获2018年诺奖的癌症免疫疗法，其核心策略正是用抗体来“提前结合”PD-1之类的“免疫检查点”，让它们无法再和抑制性的分子发生结合。这就好像是在刹车上装了一个阻碍装置，让人踩不下刹车，那自然免疫细胞的活性就能得到保留。
▲两位免疫疗法先驱获得2018年的诺贝尔生理学或医学奖（图片来源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Wed. 1 Sep 2021. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/summary/>）研究人员们指出，在这些肿瘤里存在的浸润T细胞中，有将近0.1%到10%，都是这种针对HPV，且表达PD-1的CD8阳性T细胞。这是什么概念呢？这就好比在这些肿瘤里存在着一支沉睡的抗癌大军，一旦被激活，就有望从内部“起义”，杀死癌细胞。通过单细胞RNA测序，研究人员们进一步发现这些沉睡于肿瘤内的T细胞可以被分为三类，其中一类具有干细胞的特征，可以源源不断地形成新的细胞大军。第二类已经分化完成，第三类则介于两者之间。“我们的研究表明在肿瘤中存在针对HPV的CD8阳性T细胞，它们与之前发现的具有干细胞特征的CD8阳性T细胞非常接近。”本研究的负责人之一Andreas Wieland教授说道。2016年，其团队发现在使用癌症免疫疗法后，此类细胞会在小鼠模型中大量扩增，有望对癌细胞发起进攻。该研究同样发表在《自然》杂志上。研究人员们认为，在人类患者中既然观察到了具有相似分子特征的免疫T细胞，那么可以想象，如果使用癌症免疫疗法，这些T细胞同样可以大量扩增，治疗头颈癌。当然，这一点还有待后续研究的证实。值得一提的是，目前一些癌症免疫疗法已经获批治疗头颈癌。而本研究则为这些疗法的作用机理提供了进一步的启示。综合来看，这些发现表明我们在头颈癌的治疗上，需要考虑能否利用肿瘤内的局部免疫来进行治疗。目前传统的头颈癌治疗方式包括了放疗和化疗，但它们可能会影响到人体免疫细胞的数量。因此如果先使用免疫疗法，再配合传统方式，可能会取得更好的效果。另外研究人员们也指出，目前的HPV疫苗主要针对其中的E6和E7蛋白。而它们在头颈癌中发现的HPV病毒表位，也涉及E2和E5蛋白。因此我们在未来也有希望开发出更全面的HPV疫苗，预防更多不同的癌症。
参考资料：
[1] Eberhardt, C.S., Kissick, H.T., Patel, M.R. et al. Functional HPV-specific PD-1 stem-like CD8 T cells in head and neck cancer. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03862-z
[2] Immunotherapy for HPV head and neck cancer: Awakening the force within, Retrieved September 1, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/926987
