脑膜转移，奥希替尼耐药，还有救吗？
3% 至 5% 的晚期 非小细胞肺癌患者会出现脑膜转移（LM）。由于血脑屏障阻碍药物递送，传统的治疗方法并不理想，患者的预后较差，中位生存时间仅约 3 个月，虽然奥希替尼等新型靶向药对脑膜转移显示出较好的疗效，延长了患者生存期，但靶向药最终仍会耐药。鞘内化疗是LM重要的药物治疗方式，先前我们报道过培美曲塞鞘内化疗的I期临床研究，近期JTO报道了另一项中国开展的培美曲塞鞘内化疗治疗靶向治疗失败的EGFR突变非小细胞肺癌的I/II期临床研究，研究结果显示培美曲塞鞘内化疗的临床缓解率84.6%，中位总生存期达到9个月。
一般的化疗药难以通过血脑屏障，脑脊液中药物浓度很低，不能有效控制脑膜转移。鞘内化疗是通过在脊柱中做腰穿将化疗药物直接注入蛛网膜下腔，不需要通过血-脑脊液屏障，从而使化疗药弥散在脑脊液中，在颅内循环中可以很快达到有效血药浓度，并且全身毒性较小。
甲氨蝶呤 (MTX)、阿糖胞苷（包括脂质体阿糖胞苷）和噻替哌是鞘内化疗中常用的药物。一项汇总分析显示，经细胞学、临床和放射学评估的鞘内化疗的缓解率分别为 55%（53%–60%；n = 49）、64%（53%–79%；n = 58）和 53% (n = 32)。目前鞘内化疗常用药物并不是针对非小细胞肺癌特别有效的药物，这限制了鞘内化疗治疗非小细胞肺癌的疗效。
培美曲塞作为非鳞非小细胞肺癌的一线化疗药物，具有优异的疗效和较低的毒性。然而，全身化疗后脑脊液中培美曲塞的浓度非常低。培美曲塞鞘内给药可能是克服其有限的脑脊液渗透的一种方法，先前的I期临床研究已经确定了培美曲塞鞘内给药的安全性和推荐剂量。
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II期临床研究试验治疗方案为培美曲塞鞘内注射50mg，第1周为为诱导治疗阶段，第1和第5天鞘内注射培美曲塞，之后间隔3周鞘内注射一次培美曲塞巩固治疗，再之后为维持治疗阶段，每4周鞘内注射一次培美曲塞，直至疾病进展。
所有患者在整个治疗期间均补充叶酸（400 μg，每日一次，口服）和维生素 B12（1000 μg，在培美曲塞第一次给药前 1 至 2 周肌肉注射，每 9 周重复一次）以避免副作用。地塞米松（5mg，2mL）在每次鞘内注射期间通过鞘内注射联合培美曲塞给药以降低化学性脊髓炎的发生率。
II期临床研究纳入30例患者，均接受过多线治疗（≥3）失败，包括全身化疗、分子靶向治疗和鞘内化疗，有8 例患者之前接受过全脑放疗。所有患者均已确认 EGFR 突变并接受了靶向治疗：有 27 例接受了第一代 TKI，25 例接受了奥希替尼。在EGFR突变类型方面，11例患者外显子21 L858R突变（37%），11例患者外显子19缺失，3例患者外显子18突变，2例患者外显子20突变；其余患者因信息丢失而无法获得特定的EGFR突变信息。
共有 15 例患者 (50%) 第一次脑脊液（CSF）细胞学检测结果呈阳性，随后第二次或第三次又有 6 例患者呈阳性。此外，共有 19 例患者为 MRI检测脑膜转移 阳性，11 例患者为阴性。没有发现 CSF阳性与MRI检测阳性之间的关系， MRI阳性和MRI阴性患者中CSF阳性比例相近（68.4% vs 72.7%），提示脑膜转移的诊断需要结合多种检测手段。共有 17 例患者的 KPS 较低（56%，<60）。
脑膜转移患者的临床特征
图一 患者基线特征
缩写：CSF，脑脊液；ECOG，东部肿瘤合作组；KPS，卡诺夫斯基表现状态评分；MTX，甲氨蝶呤；WBRT，全脑放疗。
中位随访时间为11个月，每例患者接受 2 至 12 次鞘内注射（平均 4 次），中位总生存期（OS）为 9 个月（n = 30，95% CI：6.6-11.4 个月）。在研究结束时，19 例患者死亡（30例患者中的 19 例，63.3%），11 例患者仍然存活。
4 例患者的生存时间少于 4 周，无法评估疗效，这四例患者病情严重，意识或行为异常，无法进行核磁共振扫描，因此，评估了 26 名患者。根据临床反应评价标准，临床反应率为 84.6%（26 例患者中的 22 例），详细疗效见下表。
图二 临床反应
缩写：CR，完全缓解；NR，未达到；OS，总生存期；PD，疾病进展；PR，部分反应。
注：脑膜转移难以采用一般的影像学评估标准，故采用神经系统症状、体征的改善情况和KPS评分变化结合的疗效评估标准。
先前接受或未接受奥希替尼治疗的患者之间的临床反应率没有统计学差异（90.9% 对 50.0%，p = 0.099)，并且在 培美曲塞鞘内注射联合 EGFR TKI 和单独 培美曲塞鞘内注射 之间没有观察到临床反应率的显着差异（87.5% 对 80.0%，p = 0.62）。
有25例入组患者先前接受过奥希替尼治疗，中位无进展生存期为6个月。大多数患者（25 例中的 24 例）在奥希替尼治疗期间出现进行性 LM。接受培美曲塞鞘内注射后，神经系统症状和体征得到缓解，提示培美曲塞鞘内注射对奥希替尼（正常剂量80mg）治疗失败的LM 患者具有良好的疗效。
OS 不受性别 ( p = 0.5873) 或年龄 ( p = 0.8994) 的影响。在亚组探索性分析显示：
1.合并脑实质转移患者的中位OS为8个月，无脑实质转移患者的中位OS为11个月，差异无统计学意义（p =0.2058）。
2.不论先前是否接受过奥希替尼治疗（p = 0.4526）或是否在鞘内注射培美曲塞期间联合EGFR TKI （p = 0.2612），患者的OS均无统计学差异。
3.在高 KPS 患者中观察到显着生存获益（KPS ≥ 60，中位 OS：12.0 个月对比 KPS < 60，中位 OS：6.0 个月，p = 0.0027）。18 例患者（60%）在治疗后KPS提高了。
4.临床反应（有效或无效）与 OS 显着相关（p < 0.0001）。
图三 所有 LM-NSCLC 患者的 OS 及亚组分析
BM，脑转移；CI，置信区间；KPS，卡诺夫斯基表现状态评分；LM，软脑膜转移；NBM，无脑转移；OS，总生存期。
在 9 例患者中测定了 CSF 中的癌胚抗原 (CEA)，并在所有患者中观察到 CEA降低，提示CSF的CEA有监测脑膜转移病情的潜在作用。此外，15例患者基线 CSF 细胞学检测呈阳性，仅3 例患者（n = 20%）观察到CSF细胞学转阴， 这可能是由于 CSF 细胞学检查的假阴性和假阳性率较高，或者部分患者在没有完全巩固治疗和维持治疗的情况下生存期较短。
共有 15 名患者接受了使用脑脊液和血浆的基因检测。EGFR突变的状态在原发肿瘤和 CSF 之间高度一致。CSF基因检测阳性检出率远高于血浆（93.3% vs 53.3%），2例患者血浆中检测到EGFR T790M，CSF中未检测到EGFR T790M，即使在 EGFR TKI 治疗期间发展为 LM 的患者中也是如此。这些结果与之前的报道一致，即与颅外病灶相比，CNS 病灶中 T790M 的出现相对较少。这可能是因为血脑屏障的存在，CSF 中第一代 EGFR TKI 的暴露量较低; 因此，颅内肿瘤细胞不受药物作用的影响，不会轻易获得继发性 T790M 突变。
不良事件（AE）主要包括鞘内化疗相关的恶心、呕吐、骨髓抑制和神经毒性， 培美曲塞50 mg 剂量下可以耐受这些不良反应，而在I期研究中，80mg剂量组有两例患者经历了 4 级骨髓抑制。
在II期研究中，AEs主要包括鞘内化疗相关的恶心、呕吐、骨髓抑制和神经毒性。大多数 AE 是轻微的（严重程度为 1 级或 2 级）。两例患者出现 3 级肢体疼痛，一名例患者出现 3 级头痛。恶心和呕吐是常见的胃肠道反应，分别在 2 例（1 级）和 6 例（1 级）病例中观察到。任何级别AE中最严重的是骨髓抑制（n = 11；36.7%），在 4 例患者中观察到 3 级骨髓抑制，这与预期的神经毒性（鞘内化疗最常见的 AE）较多不同，骨髓抑制是本研究中最常见的。
图四 不良事件汇总
缩写：ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶。
LM治疗一直艰难，传统放化疗疗效均有限，靶向药虽然有不错的疗效，但耐药问题不可避免。鞘内注射可突破血脑屏障向中枢神经系统递送药物，但可递送的药物一直有限。鞘内注射培美曲塞是近年来的创新，提高了对非鳞非小细胞肺癌LM的疗效，期待以后有更多样化的药物可通过鞘内注射方式治疗LM，让LM治疗不再艰难。
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