《JCTH》：乙肝疫苗的发展及改善策略

导  读

乙型肝炎疫苗（Hepatitis B Vaccine）是提纯的乙肝表面抗原（Hepatitis B Virus surface antigen, HBsAg），为灭活疫苗。疫苗接种后，可刺激免疫系统产生保护性抗体，从而使人体具有预防乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）感染的能力。印度普杜切里贾瓦哈拉尔研究生医学教育与研究学院Saibal Das教授在Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表综述，总结了宿主免疫系统对HBV疫苗接种的反应，疫苗的效力、安全性及加强的剂量，并探讨了重组HBV疫苗和免疫球蛋白的临床开发及改善乙肝疫苗的策略。

1991年，世界卫生组织（WHO）批准所有国家将HBV疫苗接种纳入国家免疫计划，并且应在第0天，1个月和6个月末三次接种该疫苗。目前，疫苗接种是减少HBV感染最为经济有效的方法之一。

不同人群接种HBV疫苗后，抗乙肝病毒表面抗体（anti-HBV surface antibody, anti-HBs）滴度不尽相同，血清抗HBs滴度＜10 IU/L则认为对HBV疫苗无反应性。HBsAg的α决定簇单点突变（S基因突变）也可导致疫苗失效。有研究表明，突变体是通过疫苗选择的，从疫苗接种前到接种后，疫苗逃逸突变体的患病率显著上升，而主要突变系G145R。

图1 HBV疫苗作用机理示意图

HBV疫苗大多是安全的，疫苗接种的绝对禁忌症是对酵母或任何其它疫苗成分存在超敏反应。目前，常规HBV疫苗接种三剂后，无论抗HBs抗体的效价如何，约90%的受试者可产生长达30年及以上的保护期以抵抗HBV感染。许多国家不再主张定期加强免疫，而是建议在HBV疫苗接种计划终止后第1~3个月进行血清学监测。对初始疫苗接种成功建立抗体反应的受试者，不强制加强免疫；而当滴度＜10IU/L时，免疫受损的患者需要定期检测抗HBs抗体，同时加强免疫。

表1 乙型肝炎疫苗的推荐剂量（按组别和疫苗类型划分）

通常认为HBV免疫球蛋白是疫苗的佐剂，而最近一项研究证明，在同时接种免疫球蛋白和HBV疫苗的人群中，围产期HBV传播率更高。传统的HBV疫苗使用氢氧化铝作为佐剂；而新晋重组疫苗（HEPLISAV-B）则使用通过细菌DNA合成的胞嘧啶磷酸鸟嘌呤寡核苷酸作为佐剂，血清保护作用更佳，该重组疫苗已于2017年11月获得美国食品和药物管理局的批准。

当前的HbsAg疫苗无法在慢性乙型肝炎患者中诱导足够的免疫反应，可在疫苗中加入pre S1和pre S2多肽，也可通过增加抗原剂量或使用新的佐剂增强免疫反应。治疗性疫苗可诱导针对主要病毒抗原的多功能和多特异性T细胞应答以及激活体液免疫反应，有望极大程度上缓解慢性乙型肝炎患者的症状。