质子泵抑制剂对PD-1抗体疗效产生不利的影响

质子泵抑制药（PPI）是继H2受体阻断药后的一类重要的抑制胃酸分泌药，也是目前抑制胃酸分泌作用最强的一类药物。目前临床常见的本类药物有奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑和艾司奥美拉唑等。

肿瘤病人在化疗或其它治疗时也常常会用到质子泵抑制剂，目前在越来越多的证据表明，质子泵抑制剂会影响PD-1抗体的治疗疗效。

一项涉及到757名患者的临床治疗中，有234名在接受阿替利珠单抗治疗期间，曾接受过质子泵抑制剂。结果显示，使用过质子泵抑制剂的患者与没有使用过质子泵抑制剂的患者相比，中位生存时间分别为9.6个月和14.5个月，质子泵抑制剂使患者的生存时间缩短了近5个月。

	阿替利珠单抗（未使用过质子泵抑制剂）N=523	阿替利珠单抗（使用过质子泵抑制剂）N=234
mPFS	2.8个月	1.9个月
mOS	14.5个月	9.6个月

一项双免疫治疗黑色素瘤的回顾性研究，基线时接受质子泵抑制剂的患者，Nivolumab（O药）联合Ipilimumab（Y药）的ORR率仅为未接受过质子泵抑制剂的一半，PFS与OS也几乎减半。但质子泵抑制剂对Y药单用则不产生不利的影响 。

越来越多的证据表明，系统炎症反应与多种恶性肿瘤的不良预后密切相关。机体对肿瘤的炎症反应和（或）肿瘤细胞通过全身效应上调炎性过程，促进肿瘤细胞的增殖和转移。其中，高水平的中性粒细胞可能通过上调细胞因子，诱导血管再生和ＤＮＡ损伤，或通过抑制淋巴细胞活化来达到促进肿瘤进展和抑制抗肿瘤免疫反应的作用。而通过血清蛋白分析显示，质子泵抑制剂可显著增高中性粒细胞的水平 。

质子泵抑制剂主要是通过打破肠道菌群的稳态来影响PD-1抑制剂的疗效 。

一项针对质子泵抑制剂治疗消化性溃疡患者的小样本研究，72例病例，采用数字随机隐匿分配法分为3组，分别以奥美拉唑，雷贝拉唑，泮托拉唑三种药物治疗。治疗结束后分别取粪便样品检测，对所有患者肠道菌群变化进行比较。结果3组乳酸杆菌，双歧杆菌数量在治疗后均明显下降，随着治疗时间的延长，下降幅度越大，与治疗前比较差异有显著性(P<0.05)。结论质子泵抑制剂虽是临床治疗消化性溃疡最有效的药物，但抑酸强度越大，服用时间越长，对肠道菌群的影响越大，肠道生物屏障受损越严重。

随着越来越多的免疫检查点抑制剂的上市，免疫检查点抑制剂的使用日益广泛，因而在临床上，针对免疫治疗的患者，尽可能避免使用质子泵抑制剂，以免影响治疗的疗效 。