海外抗癌新药大盘点——其他癌种篇
目前，国家已经加速推进创新海外新药的可及性，但国外上市的新药到国内上市，仍旧有一定的时间要等，海外可用药物也一直是广大肿瘤患者及家属关注的热点。参考FDA和CFDA官方资料，我们为大家汇总了目前最全面的国内未上市肿瘤药物系列，根据不同癌种，给各位肿瘤医生和患者及家属提供参考!
消化道系统肿瘤系列
一、Ripretinib 治疗胃肠道间质瘤
Ripretinib是一种口服KIT和PDGFRA激酶抑制剂，能够强效抑制广泛的c-KIT和PDGFRA不同突变形式，包括继发性耐药突变和原发难治性突变。在Ripretinib获批之前，胃肠道间质瘤GIST患者三线治疗耐药后一直面临无药可治的困境，Ripretinib成为GIST史上首个获批的四线治疗药物。瑞普替尼（ripretinib）是2020版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中唯一作为Ⅰ级推荐的四线治疗方案，且同时是2020版《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》唯一推荐的GIST首选四线方案，为晚期GIST患者四线治疗带来了标准治疗选择。
商品名：Qinlock
药品名称（英文）：Ripretinib
中文名称：瑞普替尼/利培替尼，又称DCC-2618
靶点：KIT/PDGFRA
厂家：再鼎医药、Deciphera
美国食品药品监督管理局（FDA）批准时间：2020年5月15日
美国获批适应症：既往接受过3种或以上酪氨酸激酶抑制剂的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者（四线治疗）。
推荐剂量
150 mg，每日一次口服，可与食物同服或空腹服用。
警告及注意事项
掌Plan红斑综合征：根据严重程度，暂停QINLOCK并以相同或减少的剂量恢复。
新的原发性皮肤恶性肿瘤：启动QINLOCK时以及治疗期间常规进行皮肤病学评估。
高血压：高血压患者请勿启动QINLOCK并在治疗过程中监测血压。根据严重程度，扣留QINLOCK，然后以相同或减少的剂量继续服用，或永久停药。
心脏功能障碍：如临床表现，在开始QINLOCK之前和治疗期间通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。对于3级或4级左心室收缩功能不全，永久停用QINLOCK。
伤口愈合不良的风险：在择期手术前至少1周停用QINLOCK。大手术后至伤口充分愈合前至少2周不要服用。尚未解决伤口愈合并发症后恢复QINLOCK的安全性。
胚胎-胎儿毒性：可引起胎儿伤害。建议具有生殖风险的雌性胎儿，并采取有效的避孕措施。
哺乳期：建议不要母乳喂养。
临床数据
I期实验数据
瑞派替尼的Ⅰ期临床研究（NCT02571036）是一项正在进行的多中心、开放标签的剂量递增（剂量递增阶段）和Ⅱ期推荐剂量（RP2D）的拓展（拓展阶段）研究。剂量递增阶段根据药理学指导的3+3方案设计给予患者20、30、50、100、150、200mgBID或100、150、250mgQD等剂量水平以确定药物RP2D、安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗肿瘤疗效；拓展阶段给予具有KIT或PDGFRA基因突变的患者（包括GIST患者）瑞派替尼RP2D即150mgQD治疗，其中GIST患者进展后可升量至150mgBID，主要目的在于明确瑞派替尼在GIST及其他瘤种中的疗效及安全性。
《临床肿瘤学杂志》（Journal ofClinical Oncology）2020年8月发表了瑞派替尼150mgQD用于治疗GIST的结果。对于伊马替尼耐药的晚期GIST患者，瑞派替尼总客观缓解率（ORR）为11.3%，其中2线、3线、≥4线的ORR分别为19.4%、14.3%和7.2%，无进展生存期（PFS）分别为10.7个月、8.3个月和5.5个月。
截至2020年5月8日，原2线、3线、≥4线治疗患者分别有10位、17位、40位进入瑞派替尼剂量递增IPDE研究。接受瑞派替尼150mg QD治疗获得的第1周期PFS（PFS1）分别为11.0个月、8.3个月和5.5个月，疾病进展后接受瑞派替尼150mg BID治疗获得的第2周期PFS（PFS2）分别为5.6个月、3.3个月和4.6个月。剂量增加后的PFS获益与疾病进展前原剂量治疗的PFS获益之比分别为51%、40%和84%。可见无论是接受瑞派替尼2线、3线还是≥4线治疗的患者，若疾病进展都可从增加瑞派替尼剂量的治疗中取得有意义的PFS获益；
获批实验数据
INVICTUS（NCT03353753）是一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照、国际多中心III期研究，共入组了129例既往已接受多种疗法（至少包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者，评估了Qinlock相对于安慰剂的疗效和安全性。
结果显示，研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，Qinlock治疗组无进展生存期显著延长（中位PFS:6.3个月 vs 1.0个月）、疾病进展或死亡风险显著降低85%（HR=0.15，p＜0.0001）。次要终点总生存期（OS）方面，Qinlock治疗组与安慰剂组相比显著延长（中位OS：15.1个月 vs 6.6个月）、死亡风险降低64%（HR=0.36）；值得注意的是，安慰剂组的OS数据包括接受安慰剂治疗病情进展后转向Qinlock治疗的患者数据。另一个次要终点总缓解率（ORR）方面，Qinlock治疗组与安慰剂组相比大幅提高（ORR：9.4% vs 0%，p=0.0504）。
常见不良反应
最常见的不良反应（＞20%）为脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘、肌痛、腹泻、食欲减退、掌跖红细胞感觉异常综合征(PPES) 、呕吐。在接受Qinlock治疗的患者中，导致永久停药的不良反应发生在8%的患者中，因不良反应导致的剂量中断发生在24%的患者中，因不良反应导致的剂量减少发生在7%接受Qinlock治疗的患者中。
结论
作为一种新药，ripretinib将来还有很多课题值得去探索。例如，前线治疗患者身体状况更好，ripretinib用于＜4 线治疗是否能给患者带来更大化的获益等等。总之，ripretinib这个新型 TKI 药物使众多晚期 GIST 患者看到了生存的希望，期待ripretinib尽快在我国上市，惠及更多的晚期 GIST 患者。目前Ripretinib对比舒尼替尼用于晚期GIST二线治疗的III期研究也正在全球开展(NCT03673501)。
二、Avapritinib(BLU-285)
治疗胃肠道间质瘤
胃肠道间质瘤（GIST）属于少见的间叶组织肿瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的0.1％～3％，发病率为1～1.5/10万。GIST 可以发生于消化道的任何部位，以胃和小肠最为常见，主要是由编码酪氨酸激酶受体蛋白基因KIT（CD117）或血小板衍生生长因子受体A（PDGFRA）基因激活突变所致。据统计，85％以上的GIST为KIT基因突变激活，无 KIT突变者80％有PDGFRA基因突变。
Avapritinib(BLU-285)是一种口服的、强效选择性的 KIT 和 PDGFRα 抑制剂。Avapritinib 在 KIT 和 PDGFRα 突变的胃肠道间质瘤(GIST)中显示了广泛的抑制作用，包括 PDGFRα 基因 D842V 突变和其他原发或继发耐药突变。
商品名：Ayvakit
通用名：Avapritinib（阿伐替尼）
厂家：Blueprint Medicines
获批时间：2020年1月（美国）、2021年3月（中国）
规格：100 mg*30、200 mg*30、300 mg*30
获批适应症：PDGFRA外显子18突变，包括PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)成人患者
推荐剂量：每日一次，每次300mg，空腹口服（饭前至少一小时，饭后至少两小时）
常见副作用
水肿(肿胀)，恶心，疲劳 / 虚弱(身体异常虚弱或缺乏精力)，认知障碍，呕吐，食欲下降，腹泻，头发颜色变化，流泪(泪液分泌)增加，腹痛，便秘，皮疹和头晕。
注意事项
阿伐普替尼可能引起颅内出血，在这种情况下，应减少剂量或停用药物。阿伐普替尼还可引起中枢神经系统影响，包括认知障碍，头晕，睡眠障碍，情绪障碍，言语障碍和幻觉。如果发生这种情况，则取决于严重程度，应停用阿伐普替尼，然后在改善时以相同或减少的剂量重新使用阿伐普替尼，或永久停药。
孕妇使用阿伐普替尼可能对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害。此外，医护人员应告诉具有生殖能力的女性，以及有生殖能力的男性，在使用阿伐普替尼治疗期间以及最终剂量后的6周内要使用有效的避孕方法。
临床数据
1、美国获批临床数据
Avapritinib在晚期GIST患者中开展了NAVIGATOR I期临床研究，入组PDGFRA或KIT突变的转移性GIST患者或既往接受过22线TKI治疗的患者。2018年年会上公布了其临床试验结果。在四线或以上治疗的晚期GIST患者中， Avapritinib的ORR为20%，中位缓解持续时间为7.3个月；既往未接受过瑞戈非尼治疗的三线/四线治疗患者中，Avapritinib的ORR为26%，中位DOR为10.2个月。值得关注的是，在PDGFRAD842V突变的GIST患者中，Avapritinib的ORR达到84%，12个月的DOR率为76.3%，12个月的PFS率为81.3%。
2019年ASCO上更新的NAVIGATOR研究数据显示，43 例 PDGFRA外显子18 突变的GIST 患者中，Avapritinib 的ORR 高达86%，其中3例患者取得完全缓解(CR)，临床获益率(CBR)达到95.3%，中位PFS和中位DoR均尚未达到。此结果较当前标准治疗无效的事实，给患者带来了生命的曙光和生存的希望。
2、中国获批临床数据
一项开放标签、多中心的I/II期临床研究，旨在评估阿伐替尼治疗不可切除或转移性晚期胃肠道间质瘤患者的安全性、药代动力学特征和抗肿瘤疗效。在2020年中国临床肿瘤协会（CSCO）学术年会上，基石药业公布了这项在中国人群开展的I/II期研究结果。
共计50例中国患者纳入阿伐替尼的安全性评估，8例携带D842V突变的患者以及23例至少接受过3线既往治疗（4L+）患者疗效可评估，由研究者依据实体瘤疗效评价标准1.1 版（RECIST）进行疗效评估。
研究数据显示，阿伐替尼在携带PDGFRα D842V突变的中国胃肠道间质瘤患者中初步显示出了显著的抗肿瘤活性：在300mg每日一次的剂量下，8例携带PDGFRα D842V突变的患者中，所有患者靶病灶均有缩小，有5例患者达到了研究者评估的部分缓解（PR），总客观缓解率（ORR）为62.5%，另3例患者的研究者评估结果为疾病稳定（SD）。
此外，阿伐替尼在至少接受过3线既往治疗的胃肠道间质瘤患者中也显示出一定的疗效，研究者评估的ORR为26.1%。
阿伐替尼在PDGFRα外显子18突变的中国晚期胃肠道间质瘤患者中表现出了非常好的抗肿瘤活性，且安全性和耐受性良好。此次的获批代表着胃肠道间质瘤的治疗进入了精准靶向时代。
三、雷莫卢单抗（Ramucirumab）
治疗胃癌/胃食管结合部腺癌
雷莫芦单抗是一种全人源单克隆抗体，靶点是血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)，其抗癌机制与贝伐珠单抗类似，都是通过抑制血管生成来阻止癌细胞的增殖与扩散。这是FDA批准的第一个用于既往化疗失败后治疗胃癌的药物，已从全球和各地的治疗指南(包括美国NCCN、日本胃癌协会和ESMO)得到了验证。
商品名：Cyramza
通用名：雷莫卢单抗（Ramucirumab）
厂家：礼来
规格：100mg/10ml、500mg/50ml
上市时间：美国（2014年4月）
推荐剂量：单药或联合紫杉醇，用于经含氟尿嘧啶或含铂化疗期间或之后出现疾病进展的晚期胃癌/胃食管结合部腺癌，常规用量是8mg/kg，每2周1次，静脉输注时间60分钟以上。
警告和注意事项
出血：雷莫卢单抗增加了出血以及胃肠道出血（包括严重甚至危及生命的出血事件）的风险。当患者出现严重的出血情况时，永久停止给药。
动脉血栓：临床试验中，236个病人中4个出现了诸如心肌梗死，心脏骤停，脑血管意外，脑缺血等严重致死的动脉血栓事件。当病人出现严重的血栓时，永久停止用药。
高血压：用药前先控制住高血压。用药期间，每两周或者更短时间内监测血压。当出现严重高血压时，中断用药直到血压得到控制；若高血压无法用降血压药控制时，永久停止用药。
胃肠道穿孔：当出现胃肠道穿孔情况时，永久停止用药。
获批临床数据
（1）雷莫卢单抗 VS 安慰剂
研究1是一项关于雷莫卢单抗+BSC (最佳支持治疗)与安慰剂+BSC的随机、双盲、多中心临床研究， 355例先前接受含铂或氟嘧啶化疗的局部晚期或转移性胃癌(包括胃底食管交界处胃癌)患者按2:1的比例随机分配至雷莫卢单抗组（8mg/kg，每2周1次，N=238）和安慰剂组（N=117）。试验结果表明，两组的OS为5.2个月 VS 3.8个月，两组的PFS为2.1个月 VS 1.3个月，具有明显的统计学差异。
（2）雷莫卢单抗+紫杉醇 VS 安慰剂+紫杉醇
研究2是一项关于雷莫卢单抗+紫杉醇（一种化疗药物）与安慰剂+紫杉醇的随机、双盲、多中心临床研究， 665例先前接受含铂或氟嘧啶化疗的局部晚期或转移性胃癌(包括胃底食管交界处胃癌)患者按1:1的比例随机分配至雷莫卢单抗组（8mg/kg，每2周1次，N=330）和安慰剂组（N=335）。两组患者分别于28天周期的第1、8、15天静脉滴注紫杉醇（80 mg/m2）。试验结果表明，两组的OS为9.6个月 VS 7.4个月，两组的PFS为4.4个月 VS 2.9个月，两组的ORR（CR+PR）为28% VS 16%，具有明显的统计学差异。
在研临床数据（亚洲数据）
RAINBOW-Asia研究共纳入440例来自东亚（中国、马来西亚、菲律宾和泰国）地区的一线化疗后进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，2:1随机给予雷莫芦单抗+紫杉醇或安慰剂+紫杉醇治疗，其中中国的患者占绝大多数。共同主要终点是无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
结果显示，雷莫芦单抗联合紫杉醇组患者中位PFS较安慰剂组显著延长（4.14 个月 vs 3.15个月；HR=0.765；p=0.0184) ，并显示出与全球关键注册临床试验RAINBOW一致的中位OS获益(8.71个月 vs 7.92个月；HR=0.963；p = 0.7426)。患者整体耐受性良好，与雷莫芦单抗的已知安全特征一致，未观察到新的安全性信号。
迄今为止，中国晚期胃癌的二线治疗并无标准方案，RAINBOW-Asia研究是第一个也是目前唯一在以中国患者为主的晚期胃癌二线人群中确证抗血管生成治疗临床获益的III期研究。
副作用和不良反应：
（1）单药用药最常见的副作用（≥10%）：高血压，腹泻；
（2）联合紫杉醇最常见的副作用（≥30%）：疲劳，中性粒细胞减少，腹泻，鼻出血；
特殊人群
孕妇：
目前尚未进行动物试验来评估 雷莫芦单抗对于生育力以及胎儿发展的影响。对哪些人会发生重大出生后缺陷及无法生育的背景风险仍未知。医生应告知怀孕妇女药物可能对胎儿造成潜在危害。
哺乳期妇女：
考虑到雷莫芦单抗对母乳喂养的婴儿可能有严重不良反应的潜在风险，建议妇女在使用雷莫芦单抗治疗期间不要哺乳。
避孕：
具有生育能力的女性，在接受雷莫芦单抗治疗期间及接受最后一剂雷莫芦单抗治疗后至少 3 个月内避免怀孕。
儿童：
雷莫芦单抗对于儿童病人的安全性与有效性尚未确立。
老年人：
在雷莫芦单抗临床试验中，并未观察到65岁以上老年患者与较年轻的患者在安全性或有效性的整体差异。
肾脏功能不全病人：
根据群体药动学分析，肾功能不全病人建议不需调整剂量。
肝脏功能不全病人：
根据群体药动学分析，轻度肝功能不全(总胆红素在正常值上限[ULN]内且 AST 大于 ULN 或总胆红素大于 1.0-1.5 倍 ULN， AST 为任意数值)或中度肝功能不全(总胆红素大于 1.5-3.0 倍 ULN，AST 为任意数值)的病人，不需调整剂量。曾经有使用CYRAMZA 单一药物治疗且并有 Child-Pugh B 或 C 级肝硬化的病人，发生临床恶化的报告。
其他癌肿系列
一、Avelumab
治疗罕见皮肤癌默克細胞癌
【商品名】Bavencio
【厂商】辉瑞
【FDA获批时间】2017年3月
【适应症】治疗罕见皮肤癌默克細胞癌（MCC）；用于一线维持治疗接受含铂化疗后未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者；治疗含铂方案化疗或含铂方案新辅助或辅助治疗12个月内进展的局部晚期或转移性移行细胞癌患者；与阿昔替尼联用治疗晚期肾癌。
【不良反应】最常见不良反应(≥20%)为疲乏，骨骼肌疼痛，腹泻，恶心，输液相关反应，皮疹，食欲减退，周围性水肿。
【用法和剂量】推荐剂量为每2周静脉注射一次，10mg / kg体重，历时60分钟。
关于阿维鲁单抗
Avelumab是针对程序性死亡配体1（PD-L1）的人类免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体。Avelumab结合PD-L1并阻止PD-L1与程序性死亡1（PD-1）和B7.1受体之间的相互作用。这消除了PD-L1对细胞毒性CD8 + T细胞的抑制作用，从而恢复了抗肿瘤T细胞反应。
Avelumab还显示可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）诱导自然杀伤（NK）细胞介导的直接肿瘤细胞裂解。
相关试验：
1.JAVELIN Bladder 100研究是一线多中心、随机Ⅲ期临床试验，旨在评估Avelumab联合最佳支持治疗（BSC）在局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者一线维持治疗中的疗效和安全性。
研究纳入700例初治的不可手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，接受铂类为基础的诱导化疗后未出现疾病进展，按1∶1随机分配接受Avelumab联合最佳支持治疗或单独的最佳支持治疗。研究的主要终点为总生存期（OS），包括两部分的主要分析人群：所有接受随机患者和PD-L1表达阳性人群（Ventana SP263抗体）。研究次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。
数据截止时，Avelumab联合组（n=350）和单独最佳支持治疗组（n=350）的中位随访时间分别为19.6和19.2个月。纳入研究的700例患者中，358例（51%）PD-L1表达阳性。
相比单独最佳支持治疗，Avelumab联合最佳支持治疗显著改善患者的OS，降低31%的死亡风险(HR=0.69，95%CI: 0.56～0.86，单侧P=0.0005)，两组的中位OS分别为21.4个月和14.3个月。
在PD-L1表达阳性的患者中，Avelumab联合最佳支持治疗同样显著改善了OS（HR=0.56，95%CI: 0.40～0.79，单侧P=0.0003），Avelumab联合最佳支持治疗组中位OS未达到，而单独最佳支持治疗组中位OS为17.1个月。此外，在所有预先设定的亚组中，均观察到OS的改善。
不论是总体人群（HR=0.62，95%CI: 0.52～0.75）还是PD-L1表达阳性人群（HR=0.56，95%CI: 0.43～0.73），Avelumab联合最佳支持治疗均带来了PFS（BIRC评估）的改善。
安全性方面，Avelumab联合最佳支持治疗组因为任何原因导致的所有级别不良事件发生率为98.0%，单纯最佳支持治疗组为77.7%，≥3级不良事件发生率两组分别为47.4%和25.2%。主要的≥3级不良事件为尿路感染(4.4% vs 2.6%)、贫血(3.8% vs 2.9%)、血尿(1.7% vs 1.4%）、疲劳(1.7% vs 0.6%)及背痛(1.2% vs 2.3%)。
2.膀胱癌的获批是基于一项开放、单臂、多中心JAVELIN实体瘤研究结果，该研究纳入242例含铂方案治疗进展的或作为辅助治疗进展的局部晚期或转移性的移行细胞癌患者。患者接受avelumab 10mg/kg静脉注射，每2周一次，直到影像学或临床进展或出现不可接受的毒性。
在随访时间至少达13周的226例患者中，整体总反应率(ORR)是13.3%(n = 30)(95% CI:9.1,18.4)。其中4%的患者肿瘤全消失，达到完全缓解，9.3%的患者达到部分缓解。
在随访时间至少达6个月的161例患者中，整体总反应率是16.1%(n = 26)(95% CI:10.8,22.8)。其中5.6%的患者达到完全缓解，10.6%患者达到部分缓解，
患者自用药到出现疗效的平均相应时间是2.0个月(1.3 - -11.0)。目前患者疗效持续中位时间还未达到，平均在1.4 + -17.4 +个月。 而且针对患者疗效与PDL1表达相关性之间的研究结果显示，PDL1不同表达水平与疗效之间没有明显的变化。
3.JAVELIN Renal 101研究是一项对比avelumab联合阿昔替尼与舒尼替尼对照用于晚期ccRCC一线治疗的随机III期临床研究。2018年ESMO会议上公布的结果显示，相比舒尼替尼，avelumab+阿昔替尼联合方案显著改善了患者中位PFS（13.8个月 vs 8.4个月）。从ORR来看，avelumab+阿西替尼联合方案相对于对照组的ORR更是翻倍（51.4％ vs 25.7％）。2021 ASCO GU 更新的数据显示，avelumab联合阿昔替尼在低/中危人群的OS与舒尼替尼相似；在IMDC高危人群中，avelumab联合阿昔替尼的OS优于舒尼替尼。在低危人群中，免疫联合治疗的PFS优于舒尼替尼，但OS没有差异。
二、卡巴他赛Cabazitaxel
治疗前列腺癌
卡巴他赛Cabazitaxel
【商品名】Jevtana®
【厂商】赛诺菲
【适用症】：卡巴他赛Jevtana适用于前列腺癌。此类前列腺患者曾接受过含多烯紫杉醇治疗方案失败难治性转移的前列腺癌患者。
【使用剂量和方式】推荐剂量：每3周给予1次，卡巴他赛25 mg/m2 1小时内静脉输注与口服泼尼松10 mg联用每天给药卡巴他赛治疗自始至终。
(1)给药前卡巴他赛需要两次稀释。
(2)用伴随的稀释液完整内容稀释至达到10 mg/mL卡巴他赛浓度。
(3)不应使用聚氯乙烯(PVC)仪器。
(4)预先给药方案：每次静脉给予卡巴他赛30分钟前前给予：
【FDA获批时间】2010年6月
【不良反应】中性粒细胞减少、超敏反应、胃肠道反应、肾衰。
关于卡巴他赛
卡巴它赛是Sanofi-aventis公司研发的前列腺癌的二线药物，是一种化学半合成紫杉烷类小分子化合物。Cabazitaxel的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好了的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂，和间期细胞功能（interphasecellularfunctions）的发挥。
相关试验
1.2020年9月11日，The Lancet Oncology在线发表的一项研究显示，与阿比特龙或恩扎卢胺相比，卡巴他赛可显著改善转移性去势抵抗性前列腺癌（mCPRC）患者的生活质量。
CARD（NCT02485691）是一项随机、多中心、开放标签的临床Ⅳ期研究，涉及13个欧洲国家共62个研究中心。纳入年龄≥18岁、ECOG PS≤2分并确诊为mCPRC的患者，共225例。1：1随机分组后，卡巴他赛组患者为129例，恩扎卢胺组患者为126例。先前已有研究显示，与阿比特龙或恩扎卢胺相比，卡巴他赛可显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。本次研究主要报道了患者的生活质量结局。
研究中位随访时间为9.2个月（IQR 5.6–13.1），卡巴他赛组患者疼痛进展的中位时间不可估计（NE；95%CI NE–NE），而使用阿比特龙或恩扎卢胺患者为8.5个月（4.9–NE），风险比（HR）为0.55；
卡巴他赛组中出现症状性骨骼事件的中位时间为NE （95%CI 20.0–NE），阿比特龙或恩扎卢胺组为16.7个月（10.8–NE）, HR=0.59；
卡巴他赛组中前列腺-癌症治疗功能评分（FACT-P）总分恶化的中位时间为14.8个月（95%CI 6.3–NE），而阿比特龙或恩扎卢胺组为8.9个月（6.3–NE），HR=0.72；
EQ-5D-5L效用指数评分显示，卡巴他赛组中患者治疗效果优于阿比特龙或恩扎卢胺组；
两组间EQ-5D-5L视觉模拟量表无差异。
研究表明，与第二代雄激素信号靶向抑制剂疗法相比，卡巴他赛可改善患者生活质量。
2.该批准基于一项非劣效性的、多中心的、随机的、开放性的试验(PROSELICA)，该试验对1200例转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行了研究，这些患者以前曾接受过含多西紫杉醇的方案治疗。该试验是作为上市后要求进行的，对更低剂量的JEVTANA与25 mg / m2的批准剂量相比较。患者接受JEVTANA 25 mg / m2(n=602)或20 mg / m2(n=598)剂量。
该试验证明，与意向治疗人群中的25 mg / m2相比，JEVTANA 20 mg / m2的总生存率并不显著。低剂量患者的平均生存期估计为13.4个月，而高剂量患者为14.5个月(危险比=1.024；97.78%置信区间:0.886，1.184)。根据每个方案人群，JEVTANA 20 mg / m2和JEVTANA 25 mg / m2的估计平均生存期分别为15.1个月和15.9个月(危险比=1.042；97.78%置信区间:0.886，1.224)。
与较低剂量相比，25 mg/m2剂量组出现骨髓抑制、感染和毒性增加事件的频率更高。在最后一次研究药物剂量后30天内的死亡(5.4%对3.8%)，以及治疗开始后30天内的早期感染相关死亡(1.3%对0.7%)在25 mg/m2组比20 mg/m2组更常见。所有早期感染相关死亡都发生在60岁以上的患者身上。对于具有高危临床特征的患者，建议采用G-CSF进行初级预防。
在临床试验中，超过10%接受JEVTANA治疗的患者出现不良反应和实验室异常，包括中性粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症、血小板减少症、腹泻、疲劳、恶心、呕吐、便秘、乏力、腹痛、血尿、背痛和厌食症。据报告，在25mg / m2组的20%患者和低剂量的10%患者中出现了3-4级感染。25 mg / m2组中9%的患者和20 mg / m2组中2%的患者发生发热性中性粒细胞减少。剂量中断的最常见原因是疲劳和血尿。
3.FIRSTANA试验在化疗初治的转移性去势抵抗性前列腺患者中就总生存期而言，评估了卡巴他赛（Cabazitaxel）20mg/m2（C20组）或25mg/m2（C25组）是否优于多西他赛75mg/m2（D75组）。将ECOG体能状况评分为0-2分的转移性去势抵抗性前列腺癌患者按1：1：1随机分配至C20、C25、D75组，每3周静脉给药1次，并每天使用泼尼松。主要研究终点为总生存期，次要终点包括安全性、无进展生存期、肿瘤情况、PSA及疼痛缓解情况、药物动力学及健康相关的生活质量。
2011年5月至2013年4月，对1168例患者随机分组。入组时的一般情况组间相近。C20、C25和D75组的中位生存期分别为24.5月、25.2月和24.3月，C20组对比D75组的风险比为1.01（95%CI,0.85-1.20；P=0.997），C25组对比D75组风险比为0.97(95%CI,0.82-1.16；P=0.757)。C20、C25和D75组的中位无进展生存期分别为4.4月、5.1月和5.3月，各治疗组间无明显差异。C25组肿瘤的影像缓解率数字上（41.6%）高于D75组（30.9%，无多重性检验校正的名义P=0.037）。C20、C25和D75组3-4级治疗相关性不良事件发生率分别为41.2%、60.1%和46.0%，C25组发热性中性粒细胞减少、腹泻和血尿更频繁，D75组外周神经病变、四肢水肿、脱发及指甲异常更频繁。
在化疗初治的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，C20组、C25组对比D75组未显示出总生存期占优。C25组肿瘤缓解率数字上高于D75组，D75组疼痛的无进展生存期比C25组在数字上有改善。卡巴他赛（Cabazitaxel）与多西他赛显示有不同的毒副作用特点，总体上C20组毒副作用较少。
三、司美替尼（Koselugo）
治疗神经纤维瘤病
商品名称：Koselugo
生产企业：阿斯利康
上市时间：2020年4月10日（美国）
包装规格：10mg/25mg*50
适应症：2岁及以上儿童的1型神经纤维瘤病（NF1）且有症状的、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）
使用方法：服用方法是空腹，25mg/m2每天两次
司美替尼是一种可口服的、选择性的、非竞争性的ATP活性的MEK1/2抑制剂，在BRAF或RAS突变细胞系和各种异种移植活体模型中均表现出抗肿瘤活性。成品药物剂型为10mg和25mg的胶囊。服用方法是空腹，25mg/m2每天二次。
司美替尼是首个获得FDA批准治疗1型神经纤维瘤的靶向药物！是基于基于开放标签、多中心的单臂研究SPRINT试验（NCT01362803），参与该试验的NF1儿童患者携带无法通过手术治疗的丛状神经纤维瘤（PN）。试验结果显示，Selumetinib的治疗使患者的总缓解率（ORR）达到 66%，所有患者均达到部分缓解，且有 82％ 的患者持续缓解至少12个月。
该研究最新结果于2020年4月9日发表在《N Engl J Med》上。
▲ Selumetinib治疗不能手术的PN患者
该试验共纳入50例临床诊断为1型神经纤维瘤（NF1），存在不能手术的丛状神经纤维瘤（PN）且可吞咽完整胶囊的2-18岁儿童患者。接受推荐剂量（每天两次口服selumetinib 25 mg/m2，直到疾病进展或出现不可接受的不良反应），主要研究终点NCI评估的总体缓解率（ORR），定义为在3~6个月的后续MRI检查中经MRI确认肿瘤体积缩小≥20％的患者所占的百分比。
研究结果显示，在50名患儿中，共计37名（74%；95% CI，60～85）达到了部分缓解，35名（70%）达到了经证实的部分缓解，28名（56%）达到了持久缓解。本研究未到达中位持续缓解时间和中位无进展生存期。截至治疗开始3年后，无进展生存率为 84%。
▲ 3年随访，Selumetinib和自然史相比，PFS分别为84%和15%
最常见的不良反应（占患者的40%以上）有呕吐、皮疹、腹痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、疲劳、肌肉骨骼疼痛、发烧、痤疮、口腔炎、头痛、甲沟炎和瘙痒。严重不良反应方面，Selumetinib可引起心肌病，导致心力衰竭，表现为射血分数的下降及肌酸酐磷酸激酶升高；还可导致眼毒性，表现为视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离、视力障碍等。
阿斯利康与海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局签署了“肿瘤创新药物在博鳌先行先试”的战略合作协议。
双方将通过“肿瘤药品先试先行及肿瘤诊疗中心”开展合作，加速推进全球创新肿瘤药物引入中国，及早为中国病患提供创新诊疗方案,其中就包括治疗神经纤维瘤1型（NF1）的小分子化药司美替尼。
2020年10月，由博鳌超级医院提交的中国首例“司美替尼（Selumetinib）进口临床急需药品”申请在海南药监局获批。
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。