中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院（湖南省肿瘤医院）肺/胃肠内科在研项目汇总
直播课|肺癌靶向治疗迎来新时代！三大新兴靶点曙光初现！
走进中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）I期临床试验病房
真实世界研究（Real World Study, RWS）是起源于实用性的临床试验，特点是在较大的样本量基础上，根据患者的实际病情和意愿选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗。
其特点包括：1）研究的实施地点以及干预条件为真实的临床实践环境；2）受试者的选择一般不加特别的限制条件；3）干预措施和临床实际一样，并可由患者和医师进行交流而改变干预方法；4）需要良好设计的数据库，并记录患者长期随访结果。
2018年6月，我们团队在ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中EGFR融合基因的流行病学数据，在2410例非小细胞肺癌标本中发现只有2名（0.08%）被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的EGFR-RAD51和EGFR-SEPT14融合，但未发现其他EGFR融合亚型。该两名患者被认为分别对厄洛替尼和埃克替尼有部分反应[2018ASCO e13538]。临床试验招募丨EGFR基因少见突变临床研究项目
2018年11月，我们团队在ACLC年会上以壁报交流形式首次报道中国人群非小细胞肺癌中EGFR酪氨酸激酶域复制（EGFR KDD）的流行病学数据，在3279例非小细胞肺癌标本中发现只有1名（0.03%），该亚型为18-25区域连续重复，但未发现其他类型EGFR KDD。该患者被认为对埃克替尼有部分反应[2018ACLC P089]。随后2019年4月，我们团队又在AACR上以壁报交流形式公布16例EGFR KDD，其中肺癌9例（0.13%），结直肠癌1例（0.08%），肝胆管癌1例（0.17%），软组织肿瘤1例（0.32%），其他肿瘤4例（0.22%），并在国际上第一次公布中国人群的第二个亚型17-25区域连续重复，第三个亚型14-26区域连续重复，第四个亚型18-26区域连续重复，其中肺癌的9例患者均对EGFR-TKI有部分反应[2019AACR #1597]。临床试验招募丨EGFR基因少见突变临床研究项目2020年ASCO我们团队以壁报交流形式首次公布中国人群EGFR少见突变非小细胞肺癌患者接受埃克替尼治疗后继发耐药机制[2020ASCO e21557]，81.25%的患者获得性耐药后继发T790M点突变，36.25%发生获得性EGFR扩增(部分合并T790M突变），2.08%发生获得性BRAF突变；2019年6月ASCO我们团队首次公布中国人群EGFR少见突变非小细胞肺癌患者接受埃克替尼治疗后原发耐药机制[2019ASCO e20501]，其中合并BIM多态性，EGFR胞外域共存，原发性MET扩增，原发性ERBB2扩增等可能为EGFR少见突变者接受埃克替尼治疗主要的原发耐药机制。临床试验招募丨EGFR基因少见突变临床研究项目2020年我们团队以壁报交流形式首次公布中国人群最大样本量EGFR-20ins突变的多中心研究结果[2020ESMO 1336P]并在Transl Lung Cancer Res（IF=5.132）上发表，研究纳入国内20个中心，192例EGFR-20ins患者，其中119例为IIIB/IV，亚型包括A767_V769dupASV(33/119, 27.73%), S768_D770dupSVD (19/119, 15.97%), N771_H773dupNPH (11/119, 9.24%), A763_Y764insFQEA (2/119, 1.68%) 和其他 (54/119, 45.38%)。以培美曲塞为基础的化疗比以非培美曲塞化疗具有较好的疾病控制率，但有效率仍较低，靶向新药研究如JMT101等新药有望提高EGFR-20ins患者治疗有效率。临床试验招募丨EGFR基因少见突变临床研究项目2018年ESMO我们团队以壁报发言形式首次公布中国人群ALK融合非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后继发耐药机制[2018ESMO 1394P]，29%的患者获得性耐药后29%的患者获得性耐药后继发ALK点突变（G1269A，G1202R，L1196M，G1128A，L1152R，L1152V，V1180L，Q1146K，F1174L，E1210K）；2020年ELCC我们团队以壁报交流形式首次公布中国人群ALK融合非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后原发耐药机制[2020ELCC 191P]，其中合并BIM多态性，SMARCA4 p.E882K，PIK3CA p.E542K，ALK反式易位融合等可能为ALK融合患者接受克唑替尼治疗主要的原发耐药机制。临床试验招募丨ALK基因融合临床研究项目
2017年ESMOAsia我们团队以大会发言形式首次公布中国人群ROS1融合非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后继发耐药机制[2017ESMOAsia 418O]，31%的患者获得性耐药后继发ROS1点突变（G2032R，G2032K，L2026M，S1986F，S1986Y），其中G2032K仅在亚洲人群中被发现；2018年ESMO我们团队以壁报交流形式首次公布中国人群ROS1融合非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后原发耐药机制[2018ESMO 102P]，其中合并BIM多态性，KIT p.R49C，PTEN p.S59*可能为ROS1融合患者接受克唑替尼治疗主要的原发耐药机制。临床试验招募丨ROS1基因融合临床研究项目
2018年始，我们团队进行国内首个RET多中心真实世界研究，对我国RET融合融合肺癌患者的病理特征、分子特征与临床预后、化疗治疗、靶向治疗均进行了研究，研究纳入国内10个中心2011-2018年62例非小细胞肺癌（50例IIIB/IV）RET融合患者，其中41例为KIF5B-RET，15 例为CCDC6-RET，另外6例为其他少见融合伴侣。研究结果发表在《Clin Lung Cancer》上。临床试验招募丨RET基因融合临床研究项目
2018年11月，我们团队在WCLC年会上以壁报交流形式首次报道中国人群肺癌中NTRK融合的流行病学数据，在2719例肺癌标本中发现只有1名（0.04%），该亚型为TPM3-NTRK1融合，但未发现其他类型NTRK融合。该患者被认为对NTRK抑制剂有部分反应[2018WCLC P2.03-09]。随后2020年我们团队又在AACR上以壁报交流形式公布至今为止中国人群最大队列40例NTRK融合，其中肺癌18例（0.26%），乳腺癌4例（0.21%），结直肠癌5例（0.38%），软组织肿瘤11例（3.53%），头颈部肿瘤1例（0.38%）和其他肿瘤1例（0.05%），其中大部分已入组对应临床试验[2020AACR #38]。临床试验招募丨NTRK基因融合临床研究项目
2014年开始，我们开展了一项关于基于RNA检测技术在中国人群非小细胞肺癌NRG1融合的多中心研究。截止2018年12月，我们共分析了2743例非小细胞肺癌患者病例数据，其中仅有一名（0.04%）患者存在NRG1融合。
患者，男，55岁，无吸烟史，病理诊断为肺腺癌，NGS检测发现CD74-NRG1融合，并无KRAS、EGFR、ALK、ROS1、RET或其他已知的驱动基因突变。使用阿法替尼治疗后，有部分反应（PR）[2019ESMOAsia 527P]。临床试验招募丨NRG1基因融合临床研究项目
2019年6月，我们团队在ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中FGFR融合基因的流行病学数据，在2743例非小细胞肺癌标本中发现19名（0.69%）被诊断患有肺腺癌的患者检出1例FGFR1-TACC1，3例FGFR2-TACC2，12例FGFR3-TACC3，1例FGFR1-PLAG1，1例FGFR1-RP1和1例FGFR2-MCU。部分患者被认为对安罗替尼有部分反应[2019ASCO e13001]。临床试验招募丨FGFR基因融合临床研究项目
2018年6月，我们团队在ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中MET融合基因的流行病学数据，在2410例非小细胞肺癌标本中发现只有1名（0.04%）被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的MET⁃ATXN7L1融合，但未发现其他MET融合亚型。该患者被认为对克唑替尼有部分反应[2018ASCO e13539]。2018 年9月，我们团队在WCLC报道第1例肺腺癌患者由于EGFR TKI耐药导致的MET⁃UBE2H融合。其在使用克唑替尼后表现出显著和持久的抗肿瘤反应，并获得持续的部分缓解。该融合基因被认为是一种对EGFR⁃TKI 的新型耐药基因重排[2018WCLC P3.CR-09]。临床试验招募丨MET基因融合临床研究项目
2018ASCO e13539
2018WCLC P3.CR-09→
2019年4月，我们团队在AACR上以壁报交流形式公布11例MET KDD，其中肺癌6例（0.09%），其他肿瘤5例（0.28%），并在国际上首次公布中国人群的第一个亚型为15-21区域连续重复，第二个亚型为14-17区域连续重复，第三个亚型为15-16区域连续重复，第四个亚型12-21区域连续重复，其中肺癌的患者对MET-TKI有部分反应[2019AACR #1597]。临床试验招募丨MET酪氨酸激酶域复制（MET KDD）临床研究项目2019年4月我们团队在ELCC上报道中国人群非小细胞肺癌中MET 14跳跃突变的流行病学数据，在2926例非小细胞肺癌标本中发现了31名（1.06%）MET 14跳跃突变，亚型包括X1009_spilce（10例），X963_spilce（6例），D1010H（5例），D1010N（3例），X1008_spilce（1例），X1006_spilce（1例），X1007_spilce（1例），D1010Y（1例），Y1003S（1例），D1002G（1例）和P1008A（1例）。其中部分已入组对应临床试验或克唑替尼治疗[2019ELCC 14P]。临床试验招募丨MET基因14外显子跳跃突变临床研究项目
A、MET原发扩增：在肺腺癌中发生率约为1%-5%。MET扩增低水平时携带其他驱动基因异常比例约为50%，但高水平扩增时未发现伴有其他驱动基因异常。同时低水平对靶向药的有效率0，高水平时对靶向药的有效率在67%。我们团队相关原发性MET扩增国内多中心回顾性研究首次在Clin Lung Cancer上公布。
B、继发性MET扩增：EGFR突变患者经过长时间EGFR-TKI抑制剂治疗之后所出现的一种耐药形式。在第一、二、三代EGFR-TKI应用平均九个月之后，15%-20%的患者会出现MET扩增。因为MET基因扩增导致的MET基因拷贝数增加则会引起EGFR-TKI的耐药。所以，MET扩增是导致NSCLC（非小细胞肺癌）患者EGFR-TKI耐药的重要因素！我们团队相关继发性MET扩增国内多中心回顾性研究首次在J Transl Med上公布。临床试验招募丨MET基因扩增临床研究项目
2018年始，我们团队进行一项KRAS突变多中心真实世界研究，对我国KRAS突变型肺癌患者的病理特征、分子特征与临床预后、化疗治疗、靶向免疫治疗均进行了研究，研究纳入国内8个中心75例非小细胞肺癌KRAS患者，其中G12C（33%），G12V（19%），G12A（12%），G12D（12%），其他类型包括G12S，G12R，G13D，G13C和G13S。研究结果发表在Transl Oncol上。临床试验招募丨KRAS基因突变临床研究项目
2018年6月，我们团队在ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中BRAF融合基因的流行病学数据，在2410例非小细胞肺癌标本中发现只有1名（0.04%）被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的TRIM24-BRAF融合，但未发现其他BRAF融合亚型。该患者被认为对BRAF抑制剂有部分反应[2018ASCO e13537]。临床试验招募丨BRAF基因融合临床研究项目
2019年4月，我们团队在AACR上以壁报交流形式公布12例BRAF KDD，其中肺癌2例（0.03%），乳腺癌1例（0.05%），结直肠癌3例（0.23%），头颈部肿瘤2例（0.77%），其他肿瘤4例（0.22%），并在国际上公布中国人群的第一个亚型为10-18区域连续重复，其中肺癌患者对BRAF-TKI有部分反应[2019AACR #1597]。临床试验招募丨BRAF酪氨酸激酶域复制（BRAF KDD）临床研究项目
2018年始，我们团队进行一项BRAF突变的多中心真实世界研究，对我国BRAF突变型肺癌患者的病理特征、分子特征与临床预后、化疗治疗、靶向免疫治疗均进行了研究，研究纳入国内9个中心66例非小细胞肺癌BRAF突变型患者（41例IIIB/IV期），其中I类改变23例，II类改变5例，III类改变5例和其他类型8例。研究结果发表在Transl Cancer Res上。临床试验招募丨BRAF基因突变临床研究项目
2019年6月，我们团队在ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中ERBB2融合基因的流行病学数据，在2743例非小细胞肺癌标本中发现8名（0.29%）被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的TNS4-ERBB2、ERBB2-CD79B、IGFBP4-ERBB2、ERBB2-PSMD3、SEZ6-ERBB2、ERBB2-PGAP3、ARL5C-ERBB2和B3GNTL1-ERBB2融合，但未发现其他ERBB2融合亚型。部分患者被认为对阿法替尼有部分反应[2019ASCO e13002]。临床试验招募丨ERBB2基因融合临床研究项目2020年9月14日，特别邀请湖南省肿瘤医院张永昌博士和国内肺癌领域冉冉升起的新星-王栋博后针对肺癌真实世界的研究，带病友们详细解读靶向药物真实世界研究及备受关注的临床研究项目。
湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠肿瘤内科
Ann Transl Med杂志editor（IF=3.6）近5年以第一作者或通讯作者在Lancet Oncol、J Clin Oncol、J Thorac Oncol、Am J Gastroenterol、Oncogene、Eur J Cancer、JAMA Network Open及Lung Cancer等杂志发表SCI论文32篇中国抗癌协会（CACA）肿瘤微创治疗专业委员会消融治疗分会常委东部战区总医院（南京大学医学院附属金陵）呼吸与危重症医学科 主治医师 医学博士 博士后
主要从事胸部肿瘤临床及纳米工程转化研究，以壁报交流形式曾在ESMO、WCLC、ELCC、ESMOAsia等国际会议壁报交流10余项，主持或参与国自然及省部级以上课题6项，在Acs ApplMater Inter、Autophapy、Transl Lung Cancer Res等SCI杂志发表论文10余篇，累及影响因子50余分，单篇最高影响因子8.758，数次参与肺癌专业学术著作编撰NTRK, c-MET，ROS1，ALK靶点及临床试验介绍2019年8月，FDA加速批准了全球第三款广谱抗癌药Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在TRK融合癌患者的三项大型临床试验汇总数据显示，恩曲替尼的总缓解率ORR为57％，其中7.4％的患者完全缓解（肿瘤全部消退）。并且对于特定的人群，恩曲替尼的有效率能达到100%。
在研究中4例TPR-NTRK1融合的患者，客观缓解率达到了100%。
近期罗氏公司宣布，抗癌药恩曲替尼针对成人实体瘤的临床试验终于正式在国内开始招募患者了！相关链接：
这项 Entrectinib治疗携带 NTRK1/2/3、ROS1或 ALK基因重排的局部晚期或转移性实体瘤患者的开放性、多中心、全球性 II期篮式研究，来确定携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的每类实体瘤患者人群（篮子）接受Entrectinib治疗后的客观缓解率（ORR）。1. 经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据Foundation Medicine, Inc.或CLIA认证或同等机构认可的当地诊断实验室采用任何核酸类诊断检测方法进行的检测，该肿瘤携带一种预计分别转化成具有一个功能性TrkA/B/C、ROS1 或ALK激酶结构域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排，且不同时存在第二种致癌因素（例如EGFR、KRAS）；3. 根据当地采用RECIST v1.1进行的评估，疾病可测量。ROS1是继靶向药物研发最多的EGFR靶点与疗效惊人的“钻石突变”ALK之后，肺癌患者、尤其是非小细胞肺癌患者应当重点关注的又一重要突变位点。针对ROS1靶点的已获批药物整体疗效较好，且在研药物种类繁多，患者生存希望比较乐观。目前，多种针对ROS1靶点的靶向药物已经获得FDA批准或NCCN指南推荐，另有多款药物在研，有望在未来投入临床，服务于患者。一款由国内药企正大天晴药业集团自主研制的ROS1靶点新药TQ-B3101在Ⅰ期试验中展现出了卓越的疗效。在发布于2020 ASCO年会上的数据中，在接受350 mg bid治疗的8例患者中，整体缓解率达到了87.5%；此外，TQ-B3101同样具有通过血脑屏障的能力，在基线有脑转移的8例患者中，整体缓解率达到了62.5%。基于这项卓越的一期数据，二期临床试验也顺利开展了，共28家临床机构参与，目前正在招募患患者。
评价TQ-B3101胶囊单药治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效和安全性的II期单臂、多中心临床研究4、通过组织学或细胞学证明诊断为局部晚期或转移性非小细胞肺癌；5、提供ROS1阳性书面报告，或在入组前提供组织学标本、活检组织标本送中心实验室进行检测，并确认为ROS1阳性；6、既往接受过不超过2个化疗方案（若接受超过2个化疗方案，则需再次进行检测，且检测结果确认为ROS1阳性）。MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。
近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib（卡马替尼，又名INC280）是目前研究数据相对较多的3个药物。
在3月25日，Tepotinib被日本厚生劳动省批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为全球首个口服MET抑制剂。除此之外，卡马替尼作为一种口服的高选择性小分子MET抑制剂，于2020年5月6日被美国FDA批准上市。原文链接：NSCLC丨FDA批准首个MET抑制剂『卡马替尼』用于MET ex14跳读突变非小细胞肺癌
此外，国内自主研发的多款针对C-MET的药物也取得了巨大突破，比如沃利替尼治疗MET外显子14跳变的31例肺癌患者中，有17例患者病情缓解，12例患者病情稳定，疾病控制率达94%；伯瑞替尼在36例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为30.6%(11/36) ，疾病控制率（DCR）为94.4% (34/36)。CT-707是一款我国自主研发的创新药物，为二代ALK抑制剂药物，主要针对克唑替尼耐药的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者。CT-707也是曾被誉为“国药之光”的重要创新药物，Ⅰ期临床试验中，初治患者客观缓解率87.5%，克唑替尼耐药患者客观缓解率83.3%，两类患者疾病控制率均可达到100%。评价CT-707治疗克唑替尼耐药的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者有效性和安全性的II期多中心临床研究4、组织学或细胞学检查证实的ALK阳性晚期非小细胞肺癌；
