PD-1联合放疗终结PD-L1低表达，TMB低表达或MSS，pMMR不适合免疫治疗的时代！
晚期肝内胆管癌患者ICCs目前主要治疗手段就是手术切除，但是切除率比较低（超过三分之二的患者在诊断时不适合手术），术后复发率又高（超过60％的患者在手术后复发），故晚期ICCs预后很差，切除后的5年生存率为14％~40％。对于不能切除的转移性ICC，建议采用姑息治疗，如经导管动脉化疗栓塞（TACE），射频消融（RFA），放疗和化疗。吉西他滨联合顺铂（GC）和吉西他滨联合 SI（GS）被广泛用作不可切除或转移性ICC的标准化疗。
常规化疗，放疗（RT）或放化疗未显示出令人满意的反应。更新的NCCN指南建议对具有dMMR或MSI-H的ICC患者进行PD-1单抗治疗。但是很多ICC患者为低TMB，微卫星稳定（MSS），精确错配修复（pMMR）或PD-L1低表达，原则上不太适合受益于PD-1免疫治疗。但是今天我们给大家分享3例不适合免疫治疗的胆管癌患者（PD-1低表达，TMB低表达，非MSI-H（MSS型）以及pMMR）从免疫联合放疗中获益的案例，希望可以帮助更多的肿瘤患者。
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MSS，pMMR,TMB低表达且PD-L1低表达的肝内胆管癌患者，O药联合放疗13个月，持续缓解
患者，女，52岁，27年的HBV感染史。
1. 腹部MRI显示右肝叶有实性肿块，肝门和腹膜后淋巴结转移（图1a）。2018年2月份，确诊为IVA期肝内胆管癌ICC患者。对肝内病变穿刺活检样本进行全外显子组测序（WES），发现pMMR，MSS，TMB为1.2mut/Mb，免疫组化显示PD-L1表达水平<1％。
2. 2018年3月份，患者接受了SBRT治疗右肝叶病变，处方量55Gy/5F。并接受nivolumab（O药）免疫治疗，每2周一次，每次200mg，共15个周期。
3. 联合治疗开始后1个月，即2018年4月份，MRI显示出明显的坏死。还观察到局部照射的肝内病变，以及肝门和腹膜后的远隔非照射淋巴结转移的体积减少（图1b，d）。
4. 联合治疗后2-8个月，经照射和未经照射的病灶均持续缩小并保持稳定（图1b，d）；尽管仍可通过MRI观察到病变，但PET-CT显示肝脏病变中的代谢活动减少， 并且在联合治疗开始后肝门和腹膜后淋巴结中的代谢活动消失[图1b，c，d）。随后的维持治疗采用apatinib阿帕替尼联合lenvatinib乐伐替尼继续维持治疗5个疗程（图1a和b）。
5. SBRT联合nivolumab治疗13个月后，肝内照射损伤直径减少38.9％，非照射损伤直径减少36.7％~47.8％，实现整体PR与直径之和减少40.9％。未观察到与联合治疗相关的明显毒性（图1b，c，d）。
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pMMR，MSS，TMB低表达以及PD-L1低表达的肝内胆管癌患者，K药联合放疗5个月，达到PR。
患者二，男，59岁，HBV感染史超过30年，2017年9月份，确诊为IIIA期ICC，并做了中肝叶手术切除。
1. 对原发灶进行WES检测，显示pMMR，MSS，TMB为3.8muts/Mb；免疫组化显示PD-L1表达<1％。同时，检测到ERBB2的扩增，因此在手术后使用HER2的靶向药物lapatinib拉帕替尼治疗3个周期，疾病再次进展。原发肿瘤复发，肺部出现转移灶，肝门部和腹膜后淋巴结转移（图2b，c）。
2. 于是开始用pembrolizumab（K药）进行免疫治疗并持续5个周期，MRI显示肝内病变减少，但在K药治疗1个周期后肝门和腹膜后淋巴结转移增加（图2b，c），
3. 于是随后针对右肝叶损伤进行SBRT治疗-处方量52Gy/4F。MRI显示，SBRT联合K药Pembrolizumab在开始后的2~5个月有显著反应（图2b，c）。
4. 由于患者的个人原因，免疫疗法在5个周期后停止。免疫治疗停止后，所有肝内病变继续缩小，肝内照射病灶直径减少100％（CR）。与之相反的是，肝门和腹膜后淋巴结持续缩小5个月后再次扩大，免疫治疗结束后2个月直径减少18.7％~100％（图2b，c）。患者实现整体PR，病灶直径总和减少86.3％，未观察到与联合治疗相关的明显毒性。
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pMMR，MSS，TMB低表达以及PD-L1低表达的肝内胆管癌患者，K药联合放化疗，达到CR。
患者三，51岁，10年的HBV感染史
1.2016年2月份确诊为IIIB期ICC，接受了左肝叶手术切除术。MRI和PET-CT显示，术后11个月右肺ICC复发伴肝门和和腹膜后淋巴结转移；WES显示，pMRR，MSS，TMB为0.98muts/Mb；免疫组化显示，PD-L1表达水平<1％。
2.2017年2月份患者对左肝叶病变及左腹膜后淋巴结进行SBRT治疗，处方量52Gy/4F；同时使用PD-1单抗pembrolizumab （K药）剂量为200mg，每3周一次，共16个疗程的免疫治疗
3.2017年3月份，患者使用3周一次的5-氟脲嘧啶的衍生物Furflucil化疗，共持续16个周期；期间使用重组人内皮抑素治疗持续4个周期（图3a）。
4.联合治疗1个月后，MRI显示肝内照射和未照射的淋巴结病变全部缩小，并持续缩小4个月（图3b，d）。随后通过MRI和PET-CT监测显示患者在联合治疗后12个月达到完全缓解（CR），并维持CR共11个月，知道2019年2月份（图3b，c，d）。此外，未观察到与联合治疗相关的明显毒性。
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免疫联合放疗的机制
该图提概述了免疫治疗与放射治疗相互协同作用的可能步骤和机制。除了这里提到的T细胞的作用之外，放射疗法（RT）和免疫检查点抑制之间相互作用的机制可能远比所描述的那些复杂得多，但主要包括两种协同机制：
1.放疗的“远隔效应”：
放疗使肿瘤内的癌细胞死亡，释放出大量细胞内物质，这些物质成为肿瘤特异性抗原（黑色十字星），这些抗原被抗原呈递细胞（APC）呈递给细胞毒CD8+T细胞（CD8+ CTL），激活特异性T细胞免疫应答，然后细胞毒CD8+T细胞就去攻击远离放疗照射野的肿瘤，局部放疗可以产生全身的免疫反应。上述三例胆管癌患者中均观察到强烈的远端效应，照射和未照射的病灶均对放疗和免疫治疗的组合有反应，未照射的病灶（如患者A和C的淋巴结转移）的反应甚至优于原发病灶。
2.放射治疗可以改善肿瘤免疫抑制微环境：
临床上放疗“远隔效应”发生率一般只有10%（甚至可能更低），原因在于肿瘤微环境中仍然存在许多免疫抑制因素。肿瘤微环境中的基质细胞或是基质细胞所分泌的生物细胞因子是肿瘤转移以及耐药的一大“帮凶”。放疗除了直接杀肿瘤细胞，还能增加免疫细胞在肿瘤及淋巴结中的浸润，从而激活或抑制机体的抗肿瘤免疫功能。
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总结
总之，该文章表明了对于PD-L1低表达，TMB低表达或pMMR，MSS的晚期或复发ICC患者，以及对之前被认为不适合PD-1单抗治疗的患者进行免疫治疗的再扩展，这种治疗效果不仅可以应用于ICC，还可以应用于其他难治性癌症，希望更多实体瘤患者可以从免疫联合放疗中获益。
Reference:
1.Local and abscopal responses in advanced intrahepatic cholangiocarcinoma with low TMB, MSS, pMMR and negative PD-L1 expression following combined therapy of SBRT with PD-1 blockade
2. William L. Hwang, et al. Safety of combining radiotherapy with immune-checkpoint inhibition. Nature reviews clinical Oncol.