抗体偶联药物ADC的机会与挑战

前言

Preface

每一个新药物的研发上市都需要过五关斩六将，作为新兴的抗癌神器，从黯然退场到稳步向前，ADC药物进入快速发展时期。

ADC药物主要应用于抗肿瘤领域，是近年来热门的研究方向之一。

ADC由单克隆抗体(mAb)、偶联链(linker)和细胞毒性小分子(cytotoxin/payload)三部分组成，通过单克隆抗体与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，将细胞毒药物定向递送到肿瘤病灶。对比传统的化药和生物药，明显提升了安全性和有效性。ADC领域在近10年来取得了长足的发展，治疗窗口不断扩大，根据Evaluate Pharma和BCG的预测，全球ADC市场预计2024年将达到129亿美元，2018至2024年的年复合增长率约为35%。

一

国外ADC药物及市场分析

近年，国外抗体偶联药物（ADCs）赛道热点不断，去年9月，吉利德以108%的溢价、总值210亿美元收购了ADC公司Immunomedics，引发了不亚于当年119亿美元收购KITE的业内高度关注，近期，辉瑞把两款ADC候选产品转手给了Pyxis。

目前，全球共有11个ADC药物获批，包括Mylotarg(辉瑞)、Adcetris(Seattle Genetics/武田)、Kadcyla(罗氏)、Besponsa(辉瑞)、Lumoxiti(阿斯利康)、Polivy(罗氏)、Padcev(Seattle Genetics/安斯泰来/默沙东)、Enhertu(阿斯利康/第一三共)、Trodelvy(Immunomedics)、Blenrep(GSK)、Akalux(Rakuten Aspyrian)。

从已上市药品的研发企业看，基本是辉瑞、Seattle Genetics、罗氏及阿斯利康四家各有2款，其他3家公司各1款。

辉瑞的Mylotarg是最早获批的ADC药物，2000年5月FDA批准其用于治疗首次复发的CD33阳性急性髓系白血病（AML）的60岁以上患者，不过基于后期Mylotarg未显示出明显的临床益处并存在一定的安全问题，2010年辉瑞将Mylotarg退市直到2017年9月才在再次在美国上市，2020年6月该药扩大适应症至年龄≥1个月、新诊断的CD33阳性AML患者。

Kadcyla和Adcetris则逐渐成长为“重磅炸弹”药物，在2019年双双突破10亿美元关卡，分别达到10.81亿美元和15.72亿美元。Kadcyla已成为HER2阳性乳腺癌在国际上的二线标准治疗方案，2019年5月Kadcyla还被FDA批准为HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗方案，市场空间进一步扩容。目前这2款药已分别于2020年1月和5月在中国获批上市，其中Kadcyla（赫塞莱）已纳入2020年医保目录。

作为第三代ADC，Enhertu和Trodelvy势头强劲。2019年12月获批的Enhertu适应症为HER2阳性乳腺癌，鉴于其庞大的患者群体，该药市场前景巨大，同时，今年1月，Enhertu进一步扩大适应症，FDA批准其用于治疗HER2阳性的局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部腺癌患者。根据阿斯利康的年报，Enhertu将成为乳腺癌新晋标准方案，首年销售额2亿美元。

2020年5月获批的Trodelvy则是全球首个TROP-2靶向抗体-药物偶联疗法，也是Immunomedics成立37 年以来上市的首款药物，而该药在上市的头两个月就达到了2010万美元得净销售额。SGEN曾试图以20亿美元收购Immunomedics但未果，最终让吉利德入手。2020年9月吉利德以108%的溢价、总值210亿美元收购了Immunomedics，也将Trodelvy一并收入囊中。行业分析人士此前表示Trodelvy上市后的销售峰值预计将达到10亿美元以上，吉利德的买买买战略为其在ADC盘子里谋得了一块大蛋糕。

此外，其他近几年上市的几款ADC药物均未实现放量，不过据科睿唯安预测，到2024年将有多款年销售额突破10亿美元，包括Polivy和Enhertu等。

除了已上市的11款ADC，据ClinicalTrials.gov的数据显示，截止今年3月19日全球共有155项ADC药物临床试验正在进行，且还在不断增长，同时，各大巨头们也通过买买买不断得扩充自己得ADC管线。2020年11月默沙东以27.5亿美元收购了VelosBio，12月勃林格殷格翰以11.8亿欧元收购了NBE Therapeutics，此外Sterling宣布计划在2021第一季度全面收购英国的ADC Biotechnology。

二

国内主要的ADC药物及研发企业

在中国，得益于国内的创新药研发水平不断提升，国内企业在 ADC 药物研发上也迅速跟进。其中荣昌生物的 HER2 ADC 药物 RC48 已经获得国家药监局上市申请正式受理，是国内进展最快的自主研发 ADC 药物；此外有二十多种处于不同阶段临床试验中的ADC药物正在开发中，包括东曜药业、恒瑞医药、科伦药业、云顶新耀、百奥泰、浙江医药、启德医药、美雅珂医药、特瑞斯、复旦张江、普瑞金、复星医药、天广实/海正药业、多禧生物、百力司康、瓴路药业等多个公司，有多个产品已经进入临床阶段。除了大多数针对HER2靶点外，其他靶点包括c-Met、EGFR、Trop-2、CD20、BCMA等。

01

荣昌生物 纬迪西妥单抗

纬迪西妥单抗（商品名：爱地希®，研究代号：RC48）由荣昌生物研发，是国内首个提交新药上市申请的自主开发的抗体-药物偶联（ADC）药物。它以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点，能精准识别癌细胞并与之结合，穿透细胞膜进入其内部，从而杀死癌细胞。该药于2015年成为首个获批进入临床研究的ADC药物。2020年8月27日，国家药监局已正式受理该药用于治疗局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的新药上市申请，并纳入优先审评审批程序，受理号：CXSS2000044国。此外，维迪西妥单抗（RC48）还于2020年9月获美国FDA突破性疗法认定用于治疗尿路上皮癌。

02

东曜药业 TAA013

TAA013是由东曜药业研发的一种含有曲妥珠单抗和美坦新衍生物（曲妥珠－MCC-DM1）的在研ADC药物。该药借助曲妥珠单抗的靶向性，与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用，使高活性细胞毒性药物DM1进入细胞，进而诱发细胞凋亡，用于治疗HER2阳性乳腺癌患者。

目前TAA013 III期临床研究正在进行中，这是一项多中心、随机、平行对照、开放标签研究，针对经曲妥珠单抗治疗失败的、不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者，对比拉帕替尼联合卡培他滨的有效性和安全性，从而进一步验证TAA013的有效性和安全性。

03

恒瑞医药 SHR-A1811

恒瑞医药作为国内创新药研发龙头企业，在 ADC 领域也有很深的布局。目前公司靶向 c-MET 的 ADC 药物 SHR-A1403，以及靶向 HER2 的 SHR-A1201 和 SHR-A1811 都处于临床阶段。今年1月，恒瑞医药第四款ADC药物SHR-A1904的临床实验申请也获得国家药监局受理。

注射用SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的以HER2为靶点的抗体药物偶联物（ADC），它可与HER2表达细胞的细胞膜表面相结合，然后内吞入细胞到达溶酶体释放小分子毒素，最终诱导肿瘤细胞凋亡，兼具了抗体的高度靶向性以及细胞毒药物对靶细胞的强大杀伤力。

04

科伦药业 SKB264

2020年4月8日，CDE 官网显示，四川科伦博泰生物医药股份有限公司的 1 类新药注射用 SKB264获临床默示许可，拟用于实体瘤的治疗。注射用 SKB264是靶向人滋养层细胞表面抗原 2（TROP-2）的 ADC 药物，在多种上皮来源肿瘤中高表达，其偶联方式和毒素小分子具有自主知识产权，拟用于恶性肿瘤治疗。注射用 SKB264通过新型偶联方式实现高毒素负载，工艺稳定可控、易于放大，产品批间一致性好。今年8月23日，科伦药业控股子公司KLUS PHARMA INC收到FDA签发的书面通知，允许其“注射用SKB264”抗体偶联药物（ADC）在美开展临床试验。截至目前科伦药业在该药上已投入约2500万元研发费用。

此外，科伦药业ADC药物还有靶向HER2的A166，已向 CDE 提交关键Ⅱ期申请；靶向Claudin 18.2的ADC药物将在2021年进入临床。

05

石药集团 SYS1801

石药集团自主研发的Claudin 18.2靶向ADC药物SYS1801是国内药企首个Claudin 18.2靶向的ADC药物，2020年11月26日，该药用于治疗胃癌（包括胃食管交界处癌）的适应症获得FDA 孤儿药资格认定。

此外，2019年7月25日，石药集团重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联药物注射液（DP303c）获批临床，适应症为：晚期Her2阳性乳腺癌。

06

美雅珂生物 MRG003

该公司目前有三个自主研发的创新ADC药物MRG003、MRG002、MRG001已获得NMPA的临床批件，三个I期临床研究正在进行中。

07

多禧生物 DX126-262

该公司研发的新一代ADC药物DX126-262（DAC-001）已获得国家药监局的临床试验批件，治疗Her2乳腺癌、胃癌。美国临床申报正在进行中。

08

浙江特瑞思 TRS005

特瑞思自主研发的ADC药物TRS005用于复发难治型非霍奇金氏淋巴瘤，2018年5月，注射用TRS005获得临床批件，并已启动Ⅰ期临床研究，拟用于复发难治型非霍奇金氏淋巴瘤。

TRS005为国家1类创新药物，该品种已获国家十二五、十三五“重大新药创制”专项滚动支持，并已申请三项中国专利和一项PCT国际专利。TRS005在临床前动物肿瘤模型中展现了十分出色的肿瘤抑制作用，疗效是重磅级单抗药物的8倍以上，同时在相对剂量使用上拥有较好的安全性，极具应用前景。

无论国内还是国外，ADC药物研发赛道火热，其市场空间庞大。据中金公司发布的研究报告，整个ADC药物市场有望超过500亿美元。谁能在这一赛道拔得头筹，拭目以待。

三

挑战

ADC药物作为一种平台型产品，不仅仅是抗体加payload的模式，还可以是抗体加TLR激动剂、STING激动剂、抗生素等模式，如何能构建出更为前沿和完善的技术平台尤为重要。

靶点的选择也将决定药物生死。据公开资料数据显示，目前HER2、EGFR和TROP2是ADC领域竞争最为激烈的靶点，另外如5T4、EphrinA4、间皮素、CD138、CD37、GPNMB等多个新靶点也正在如火如荼的开发中。如何选择差异化的靶点、避免出现内卷，是药企从该领域脱颖而出的关键。

引用资料

[1] ADC药物江湖风云. 医前沿.

[2] pharm_rookie. 数百亿美元交易狂潮，大热之后，三问ADC药物未来去向何方？新浪医药

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