精准!肝癌打破常规,开启新格局,进入精准治疗时代!

大多数肝癌患者被诊断时为晚期,对于多灶性肝内HCC患者采用经动脉化疗栓塞(TACE)治疗,而门静脉血栓或转移的肝癌患者采用靶向治疗,比如一线使用索拉非尼和Lenvatinib,二线使用卡博替尼和瑞戈非尼,雷莫芦单抗。然而,靶向治疗的有效率还是有限的,只有一部分患者从靶向治疗中受益而且总是发生耐药。所以这篇文章描述从早期到晚期HCC的突变和转录组谱图,为肝癌的精准治疗再添一笔!

文章要点

1.早期到晚期肝癌,最常见的3大突变基因是TERT(58.1%),CTNNB1(30.7%),TP53(18.7%),

2. 晚期HCC(BCLC B / C)患者突变频率最高的基因是SF3B1(P = 0.0003),TP53(P = 0.0006)和RB1突变(P = 0.03)。TP53和CDKN2A突变增加肝切除后死亡风险(P = 0.0349和P = 0.013)和肿瘤复发率(分别为P = 0.028和P = 0.009)相关。

3.BCLC分期与转录组G1-G6分期的关系

4. 通过5基因评分预测切除(P <0.0001),消融(P = 0.01)和晚期HCC(P = 0.04)治疗的患者的存活率。

5.该研究表明 22%的晚期HCC携带潜在的可药物基因改变,MET扩增与特定Met抑制剂治疗的晚期HCC患者的完全肿瘤反应相关。 5%的晚期HCC因VEGFA扩增或FGF19扩增可能从索拉非尼和FGFR抑制剂靶向治疗中获益。

6. 文末一例肝癌患者着实从基因测序中获益,发现MET14突变,入组MET抑制剂Tepotinib临床招募,完全缓解。

该研究分析了来自3个法国肝脏中心的720例患者中801例原发性HCC病灶。这些病灶都是通过肝切除,肝移植(手术样本)和射频消融治疗的患者和通过非治疗性疗法治疗的晚期肝癌患者。基因检测MET扩增或突变的患者接受MET抑制剂Tepotinib治疗。

目前关于晚期复发HCC患者研究较多的是:端粒维持(TERT),细胞周期控制(TP53,CDKN2A),Wnt / b- 连环蛋白(CTNNB1,AXIN1),表观遗传(ARID1A,ARID2,MLL2)和氧化应激(NFE2L2,KEAP1)。此外,在6个亚组G1至G6中的转录组分类强调了基因组多样性,其中转录组亚类与突变谱,信号传导途径失调,临床行为和组织学特征相关。

患者基线特征

83.7%的男性,中位年龄为63岁。肝癌的主要病因是慢性过量饮酒(47.3%),丙型肝炎(26.5%),乙型肝炎(20.7%)和/或代谢综合征(21.8%)。 HCC在肝硬化中发展,56.3%的患者为肝硬化。BCLC 0期的患者 9.4%(n = 67),BCLC- A为59.5%(n = 425),BCLC -B为16.2%(n = 116),BCLC -C期患者为14.9%(n = 106)。通过肝切除术(n = 410),肝移植(n = 137)和经皮消融(n = 122,包括射频消融n = 107,微波消融n = 10,动脉内酒精经皮注射(n=4),不可逆电穿孔(n = 1)和51例晚期HCC患者(42%的BCLC B和58%的BCLC C)通过非治愈性治疗:经动脉化疗栓塞(n = 15),全身治疗( n = 20),经皮消融(n = 8)或最佳支持治疗(n = 8)。

肝癌患者的基因组分析以及转录分析

最常见突变的15个驱动基因是TERT(启动子突变的57.3%),CTNNB1(30.3%),TP53(18.6%),ARID1A(13.2%),ALB(11.3%),APOB(9.5%),AXIN1 (9.1%),MLL2(6.3%),ARID2(6.2%),ATM(5.7%),CDKN2A(5.3%),NFE2L2(4.1%),RPS6KA3(3.9%),SETD2(3.7%)和KEAP1(3.6%)(图1和图2)。与TCGA相比,试验中TERT启动子突变率较高(58.1%对44.4%,P = 0.0007)和较低的TP53突变率(18.7%对30.8%,P <0.0001)数据。转录组学分析将HCC归类为G1至G6分类:G1(6.7%),G2(8.1%),G3(14.7%),G4(44.6%),G5(17.3%)和G6(8.6%)。根据5基因评分,整个系列中61%的肿瘤分为“预后良好”亚组和“预后不良”亚组中的39%。

利用转录组结合临床病理指标将肝癌分为6个亚型(G1-G6),G1型:HBV低拷贝,G2型,HBV高拷贝,PIK3CA和TP53突变等,G3亚型:TP53和细胞周期调控基因高表达,G4型,为异质多样性,多数伴有TCF1突变,G5和G6与b-catenin或者WNT信号通路激活相关。

TP53和CDKN2A突变增加肝切除后死亡风险(P = 0.0349和P = 0.013)和肿瘤复发率(分别为P = 0.028和P = 0.009)相关(图1C)。

不同BCLC类别中最频繁突变的有15个基因突变,

TERT启动子中鉴定的最常见的复发突变在所有BCLC阶段均匀分布(从50%至60.6%)(图1B)。

TP53突变在晚期HCC中更常见,其中35%的突变发生在BCLC C肿瘤,BCLC 0至B中分别为15.5%至17.3%(P <0.0001)。在HBV相关的HCC中,TP53突变通常更常见(图1C)。然而,即使在排除HBV患者后,TP53突变在BCLC C中仍然更常见(BCLC C中为29.3%,而BCLC 0至A中为11.2%至16%,P = 0.02)。

CTNNB1突变的频率从早期BCLC 0(16.4%)增加至BCLC A至C期(24.7%至35.8%,P = 0.002)(图1C)。在同一行中,在所有临床阶段中观察到G1-G6分类的不同分子亚组,但具有不同的分布。

BCLC分期与G1-G6的关系

BCLC 0富含分化良好的HCC,微血管侵入率低,属于G4分子亚类(BCLC 0为60%,BCLC C为22%)(图1C)。 G3亚类在BCLC C期更多代表,38%的HCC与其他阶段的9.7%至11.8%(P <0.0001)(图3A)以及通过5基因评分在不良预后亚组中分类的HCC( BCLC C阶段为67%,BCLC 0至B阶段为34%至41%,P <0.0001)(图3B)。当HCC进展为BCLC分类时,与肝分化相关的基因(ALB,APOF,CDH1和CYP2A6)的表达减少,而与增殖相关的基因表达(MKI67,CDC20,BIRC5和PCNA)增加。

图3:转录组分析(A)根据BCLC分类的G1至G6亚组的分布(n = 753)(B)。根据BCLC分类中的5基因评分分布良好和不良预后亚组(n = 691)。(C)分析与增殖相关的基因(MKI67,CDC20,BIRC5和PCNA)和成熟肝细胞(ALB,APOF,CDH1和CYP2A6)的表达的热图。

不同类型的肝癌患者不同的生存时间

发现肝切除术治疗的患者中位总生存期为66个月(n = 329),肝移植治疗患者(5年生存率为72%,n = 112)未达到中位总生存期,经皮消融治疗患者为51个月,在非治愈性尝试中治疗的晚期HCC患者中,n = 116)OS为9个月。

图4:不同类型HCC治疗的转录组学分析(A)对不同类型的HCC患者进行5基因评分分析不良预后B)不同的BCLC分期的肝癌患者进行5基因评分分析不良预后 (C)肝切除术,(D)肝移植,(E)经皮消融和(F)在非治疗的晚期HCC进行5基因的预后分析。(G)我们还提供了不同类型治疗中G1-G6分类的分布(n = 757)。

图6:MET扩增和对晚期HCC中MET抑制剂的反应

一例患有HBV相关性肝硬化的68岁的肝癌患者,患有两个35mm骨转移病灶。经过一线索拉非尼和射频消融的治疗,发现经过2个月的索拉非尼治疗,骨转移进展。于是进行原发灶和转移灶的全外显子组测序,发现MET扩增以及MET的过表达。该患者被纳入临床试验并使用MET抑制剂(Tepotinib)进行治疗,使用MET抑制剂2个月就完全缓解,并在14个月内完成应答。

该研究确定了约22%的晚期HCC获得靶向治疗的可能,包括AKT / MTOR和MET途径的改变或配体扩增,如VEGFA和FGF19。MET扩增是仅存在于1%HCC中的罕见遗传改变,与MET抑制剂MSC2156119J的完全反应相关。晚期HCC二线治疗批准的cabozantinib,是否是针对MET突变的肝癌患者效果更好,还需验证。有趣的是,5%的晚期HCC因VEGFA扩增或FGF19扩增可能从索拉非尼和FGFR抑制剂靶向治疗中获益。

参考文献:

Clinical impact of genomic diversity from early to advanced hepatocellular carcinoma

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