精准！肝癌打破常规，开启新格局，进入精准治疗时代！

大多数肝癌患者被诊断时为晚期，对于多灶性肝内HCC患者采用经动脉化疗栓塞（TACE）治疗，而门静脉血栓或转移的肝癌患者采用靶向治疗，比如一线使用索拉非尼和Lenvatinib，二线使用卡博替尼和瑞戈非尼，雷莫芦单抗。然而，靶向治疗的有效率还是有限的，只有一部分患者从靶向治疗中受益而且总是发生耐药。所以这篇文章描述从早期到晚期HCC的突变和转录组谱图，为肝癌的精准治疗再添一笔！

文章要点

1.早期到晚期肝癌，最常见的3大突变基因是TERT（58.1％），CTNNB1（30.7％），TP53（18.7％），

2. 晚期HCC（BCLC B / C）患者突变频率最高的基因是SF3B1（P = 0.0003），TP53（P = 0.0006）和RB1突变（P = 0.03）。TP53和CDKN2A突变增加肝切除后死亡风险（P = 0.0349和P = 0.013）和肿瘤复发率（分别为P = 0.028和P = 0.009）相关。

3.BCLC分期与转录组G1-G6分期的关系

4. 通过5基因评分预测切除（P <0.0001），消融（P = 0.01）和晚期HCC（P = 0.04）治疗的患者的存活率。

5.该研究表明 22％的晚期HCC携带潜在的可药物基因改变，MET扩增与特定Met抑制剂治疗的晚期HCC患者的完全肿瘤反应相关。 5％的晚期HCC因VEGFA扩增或FGF19扩增可能从索拉非尼和FGFR抑制剂靶向治疗中获益。

6. 文末一例肝癌患者着实从基因测序中获益，发现MET14突变，入组MET抑制剂Tepotinib临床招募，完全缓解。

该研究分析了来自3个法国肝脏中心的720例患者中801例原发性HCC病灶。这些病灶都是通过肝切除，肝移植（手术样本）和射频消融治疗的患者和通过非治疗性疗法治疗的晚期肝癌患者。基因检测MET扩增或突变的患者接受MET抑制剂Tepotinib治疗。

目前关于晚期复发HCC患者研究较多的是：端粒维持（TERT），细胞周期控制（TP53，CDKN2A），Wnt / b- 连环蛋白（CTNNB1，AXIN1），表观遗传（ARID1A，ARID2，MLL2）和氧化应激（NFE2L2，KEAP1）。此外，在6个亚组G1至G6中的转录组分类强调了基因组多样性，其中转录组亚类与突变谱，信号传导途径失调，临床行为和组织学特征相关。

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患者基线特征

83.7％的男性，中位年龄为63岁。肝癌的主要病因是慢性过量饮酒（47.3％），丙型肝炎（26.5％），乙型肝炎（20.7％）和/或代谢综合征（21.8％）。 HCC在肝硬化中发展，56.3％的患者为肝硬化。BCLC 0期的患者 9.4％（n = 67），BCLC- A为59.5％（n = 425），BCLC -B为16.2％（n = 116），BCLC -C期患者为14.9％（n = 106）。通过肝切除术（n = 410），肝移植（n = 137）和经皮消融（n = 122，包括射频消融n = 107，微波消融n = 10，动脉内酒精经皮注射（n=4），不可逆电穿孔（n = 1）和51例晚期HCC患者（42％的BCLC B和58％的BCLC C）通过非治愈性治疗：经动脉化疗栓塞（n = 15），全身治疗（ n = 20），经皮消融（n = 8）或最佳支持治疗（n = 8）。

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肝癌患者的基因组分析以及转录分析

最常见突变的15个驱动基因是TERT（启动子突变的57.3％），CTNNB1（30.3％），TP53（18.6％），ARID1A（13.2％），ALB（11.3％），APOB（9.5％），AXIN1 （9.1％），MLL2（6.3％），ARID2（6.2％），ATM（5.7％），CDKN2A（5.3％），NFE2L2（4.1％），RPS6KA3（3.9％），SETD2（3.7％）和KEAP1（3.6%）（图1和图2）。与TCGA相比，试验中TERT启动子突变率较高（58.1％对44.4％，P = 0.0007）和较低的TP53突变率（18.7％对30.8％，P <0.0001）数据。转录组学分析将HCC归类为G1至G6分类：G1（6.7％），G2（8.1％），G3（14.7％），G4（44.6％），G5（17.3％）和G6（8.6％）。根据5基因评分，整个系列中61％的肿瘤分为“预后良好”亚组和“预后不良”亚组中的39％。

利用转录组结合临床病理指标将肝癌分为6个亚型（G1-G6），G1型：HBV低拷贝，G2型，HBV高拷贝，PIK3CA和TP53突变等，G3亚型：TP53和细胞周期调控基因高表达，G4型，为异质多样性，多数伴有TCF1突变，G5和G6与b-catenin或者WNT信号通路激活相关。

TP53和CDKN2A突变增加肝切除后死亡风险（P = 0.0349和P = 0.013）和肿瘤复发率（分别为P = 0.028和P = 0.009）相关（图1C）。

不同BCLC类别中最频繁突变的有15个基因突变，

TERT启动子中鉴定的最常见的复发突变在所有BCLC阶段均匀分布（从50％至60.6％）（图1B）。

TP53突变在晚期HCC中更常见，其中35％的突变发生在BCLC C肿瘤，BCLC 0至B中分别为15.5％至17.3％（P <0.0001）。在HBV相关的HCC中，TP53突变通常更常见（图1C）。然而，即使在排除HBV患者后，TP53突变在BCLC C中仍然更常见（BCLC C中为29.3％，而BCLC 0至A中为11.2％至16％，P = 0.02）。

CTNNB1突变的频率从早期BCLC 0（16.4％）增加至BCLC A至C期（24.7％至35.8％，P = 0.002）（图1C）。在同一行中，在所有临床阶段中观察到G1-G6分类的不同分子亚组，但具有不同的分布。

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BCLC分期与G1-G6的关系

BCLC 0富含分化良好的HCC，微血管侵入率低，属于G4分子亚类（BCLC 0为60％，BCLC C为22％）（图1C）。 G3亚类在BCLC C期更多代表，38％的HCC与其他阶段的9.7％至11.8％（P <0.0001）（图3A）以及通过5基因评分在不良预后亚组中分类的HCC（ BCLC C阶段为67％，BCLC 0至B阶段为34％至41％，P <0.0001）（图3B）。当HCC进展为BCLC分类时，与肝分化相关的基因（ALB，APOF，CDH1和CYP2A6）的表达减少，而与增殖相关的基因表达（MKI67，CDC20，BIRC5和PCNA）增加。

图3：转录组分析（A）根据BCLC分类的G1至G6亚组的分布（n = 753）（B）。根据BCLC分类中的5基因评分分布良好和不良预后亚组（n = 691）。（C）分析与增殖相关的基因（MKI67，CDC20，BIRC5和PCNA）和成熟肝细胞（ALB，APOF，CDH1和CYP2A6）的表达的热图。

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不同类型的肝癌患者不同的生存时间

发现肝切除术治疗的患者中位总生存期为66个月（n = 329），肝移植治疗患者（5年生存率为72％，n = 112）未达到中位总生存期，经皮消融治疗患者为51个月，在非治愈性尝试中治疗的晚期HCC患者中，n = 116）OS为9个月。

图4：不同类型HCC治疗的转录组学分析（A）对不同类型的HCC患者进行5基因评分分析不良预后B）不同的BCLC分期的肝癌患者进行5基因评分分析不良预后 （C）肝切除术，（D）肝移植，（E）经皮消融和（F）在非治疗的晚期HCC进行5基因的预后分析。（G）我们还提供了不同类型治疗中G1-G6分类的分布（n = 757）。

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图6：MET扩增和对晚期HCC中MET抑制剂的反应

一例患有HBV相关性肝硬化的68岁的肝癌患者，患有两个35mm骨转移病灶。经过一线索拉非尼和射频消融的治疗，发现经过2个月的索拉非尼治疗，骨转移进展。于是进行原发灶和转移灶的全外显子组测序，发现MET扩增以及MET的过表达。该患者被纳入临床试验并使用MET抑制剂（Tepotinib）进行治疗，使用MET抑制剂2个月就完全缓解，并在14个月内完成应答。

该研究确定了约22％的晚期HCC获得靶向治疗的可能，包括AKT / MTOR和MET途径的改变或配体扩增，如VEGFA和FGF19。MET扩增是仅存在于1％HCC中的罕见遗传改变，与MET抑制剂MSC2156119J的完全反应相关。晚期HCC二线治疗批准的cabozantinib，是否是针对MET突变的肝癌患者效果更好，还需验证。有趣的是，5％的晚期HCC因VEGFA扩增或FGF19扩增可能从索拉非尼和FGFR抑制剂靶向治疗中获益。

参考文献：

Clinical impact of genomic diversity from early to advanced hepatocellular carcinoma