花开遍地，2019ESMO迎来ROS1、NTRK两靶点的盛世繁华！
在导致肺癌形成并可作为治疗靶点的基因中，基因融合是非常明确且疗效较好的靶点，他们的基因片段由于染色体的断裂以及跟其他染色体的异常衔接，形成了人体没有的基因序列，开启无限异常增殖状态，导致肿瘤细胞的出现。这样的经典靶点包括：ALK、ROS1、RET、NTRK、NRG1等。融合靶点的药物疗效都比较不错。今年的ESMO大会上，对于近两年地位不断提升的新秀靶点ROS1、NTRK，靶药研发及成果报道突飞猛进，进入鼎盛时代。特此汇总展示。
01
ROS1靶点
新药疗效强势待上市，上市药中劳拉替尼保底称霸
1.PFROST研究：
劳拉替尼治疗克唑替尼耐药ROS1阳性患者，有效率38.8%
该研究较为小型，有22例ROS1+的克唑替尼耐药的患者入组，接受劳拉替尼100mg每天一次的治疗。结果显示，在18例可评价疗效的患者中，7例完全缓解、6例部分缓解，总体有效率为38.8%。对劳拉替尼耐药的患者血液进行基因检测，发现出现了ROS1的继发耐药突变，S1861I、V2054A、G2302R。特别是出现ROS1 G2302R位点突变的缓和进展特别迅速，应当引起临床注意。
回顾既往劳拉保底数据：2017年柳叶刀杂志报道的劳拉替尼2/3线治疗ROS1患者，有效率50%，颅内有效率为60%。2018年劳拉替尼二线治疗ROS1患者，有效率26.5%，颅内有效率为52.6%。整体有效率不可否认，但仍需扩大人群进行最终确定，但可看到相当优秀的脑内病灶的控制率。厉害！（目前我司可协助患者对接ROS1患者劳拉替尼的同情用药项目，申领免费用药，有病情需要的患者可联系参加。已有近十位患者受益。）
2.TRIDENT研究：
新药Repotrectinib公布的I期数据非常耀眼。
Repotrectinib是能靶向抑制ROS1/TRK/ALK三个靶点的靶向药物，在ROS1上，它的抑制能力高于克唑替尼，同时还有一个大优势，就是对于ROS1的 继发难治突变G3202R具有特异的抑制作用。
此次公布的I期研究中，Repotrectinib梯度剂量治疗初治及经治的ROS1阳性患者。在初治患者中，有效率可达82%。在既往克唑替尼耐药的患者中，有效率可达39%，如果是采用Repotrectinib 160mg，qd治疗剂量组，有效率可达55%。所有具有G2302R继发突变的患者，接受Repotrectinib治疗的有效率可以达到40%。每个数据都值得一看，期待更加成熟的数据并最终上市。
3. 汇总分析：
恩曲替尼一线治疗ROS1+患者，颅内外有效率均较佳！
研究者汇总了恩曲替尼治疗ROS1+初治患者三个临床研究STARTRK-2,、STARTRK-1 、 ALKA-372-001疗效。结果显示，在初治ROS+患者上，有效率为79.2%、CR为9.4%。有脑转移的患者有效率为73.9%，颅内有效率为55%。无脑转移患者有效率为83.3%。
4. STARTRK-2研究：
恩曲替尼一线治疗ROS1+患者耐药的原因分析，继发突变28%。
在53例ROS1+的肺癌中，18例在报道时出现进展，对进展患者进行基因检测分析显示，4例原本CD74-ROS1融合的患者和一例SLC34A2-ROS1融合的患者出现了继发耐药突变(G2032R和 F2004C/I)，占比28%。第一次展示恩曲替尼耐药后的继发突变情况。
5.I期研究：
新药WX-0593治疗经治ALK+或ROS1+的肺癌患者，ROS1+有效率为30%。
WX-0593是靶向ALK/ROS1的一类新药，在此次的I期试验中，治疗克唑替尼耐药的ALK+或ROS1+的肺癌患者，有效率见下图。治疗ALK初治患者有效率为81%，治疗既往克唑替尼耐药的患者有效率为40%，治疗既往克唑替尼和其他ALK-TKI耐药的患者有效率为100%。数据是十分好看，只是I期人数受限，期待后续结果。
在ROS1的有效率上，整体有效率为30%，初治ROS1患者有效率为42.9%，采用克唑替尼治疗的患者有效率为0，不过只有3例患者，还是受人数限制。
6. EUCROSS研究：
克唑替尼治疗ROS1+的肺癌，有效率70%。
这是一个欧洲的临床试验，克唑替尼治疗ROS1+肺癌，有效率可达70%，疾病控制率可达90%，PFS是19.4个月。在伴随的突变基因中，TP53是最常见的，占28%，在同时具有TP53突变的患者中，PFS和OS都相比没有TP53突变更短。在对克唑替尼耐药的6例患者进行基因检测分析中显示，2例出现了G2302R的继发突变，1例出现了L2026M的继发突变，1例出现了PIK3CA的突变，2例未发现任何异常。
7.6种ROS1靶向药对于各种ROS1融合类型的IC50值，新秀repotrectinib称霸
ROS1近几年的地位不断提升，与ALK基本持平。药物也相应增加了很多。包含6种，克唑替尼、劳拉替尼、恩曲替尼、赛瑞替尼、卡博替尼以及新秀repotrectinib。下面的汇总表格展示了对各种融合的IC50值，我们可以看到，新秀repotrectinib的广泛高敏感性，有ROS1霸主风范，期待该药尽快上市！
这张汇总图中的ROS1的靶向药物更全，且标有几代，可惜诶有疗效显示。
02
NTRK靶点
恩曲替尼/拉罗替尼双骄引领，可惜检出率低
1.汇总分析：恩曲替尼治疗NTRK+实体瘤患者，有效率59.3%，有无脑转移疗效稳定！
研究者汇总分析了STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001耽搁研究中恩曲替尼治疗NTRK+实体瘤患者的疗效，54例患者中，有效率为59.3%，完全缓解率为7.4%。中位疗效 持续时间为12.9个月，中位OS时间为23.9个月。对于具有脑转移的患者，ORR为58.3%，无脑转移的患者，ORR为59.5%。针对肺癌组，恩曲替尼一线治疗晚期NTRK+的肺癌患者，有效率为70.0%、CR为10%，结果也很优异。（目前我司可协助患者对接NTRK+患者恩曲替尼的同情用药项目，申领免费用药，有病情需要的患者可联系参加。已有多位患者受益。）
2.汇总分析：拉罗替尼治疗NTRK+实体瘤患者，有效率79%。
研究者汇总分析了NCT02122913、 NCT02637687、 NCT02576431三个研究中的55例NTRK阳性患者接受拉罗替尼治疗的疗效情况。整体有效率为79%，完全缓解率为16%，44例有效的患者的疗效持续中位时间是25.8个月。13%的患者出现了3-4级不良反应，只有1例患者因不良反应而暂停用药。拉罗替尼的疗效及耐受性还是比较稳定的。
3.TRIDENT研究：新药Repotrectinib对TRK继发耐药突变有奇效
Repotrectinib属性报道可见前。继发突变可引起靶药与位点结合不佳而引起TKI耐药。因此挽救耐药的措施之一就是针对继发突变研发药物。NTRK靶点同样存在这个问题。而Repotrectinib对TRK的继发突变TRKA G595R、TRKC G623R/E有很好的抑制效应。
此次公布的Repotrectinib I期研究中，并没有入组足够多的NTRK患者，不过一例具有ETV6-NTRK3融合阳性，治疗后继发 TRKC G623E突变的唾液腺肿瘤患者，可以获得9.8个月的cPR, 这个患者目前已经治疗了17.9个月。
4.NTRK1-3在肺癌中的融合情况。
研究者检测42791例非小细胞肺癌患者，结果显示，仅有0.1%，即58例患者出现了NTRK基因的融合，阳性检出率极低！以NTRK1融合阳性为主，仍然高发于肺腺癌患者。融合形式多样化，以NTRK1- IRF2BP2 (6) and NTRK1-TPM3 (9) 最常见。具有NTRK融合的TMB和PDL1表达要比其他基因高。STK11是常见的伴发突变基因。其他信息可见图表。
翳安健康联合香港医疗机构开展“同情用药”项目，对于ROS1或NTRK融合的肿瘤患者，可以申领免费的劳拉替尼、恩曲替尼，同时还有达克替尼和Talazoparib（PARP抑制剂）对应不同的适应症，符合条件的患者可以积极报名申领。