2020年BRAF靶点4大进展不得不知！

// 前言：

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在一众靶点各显神通的2020，BRAF靶点也在默默突破。这个位于7号染色体的基因，虽然不是最常见，却有着在多癌种共发的广谱致癌性，是肺癌中NCCN指南推荐的四大必检基因之一，也是黑色素瘤中发病率将近一半的最常用靶点，更是结直肠癌中第二大突变可用靶点，是全球药物研发不得不重视的靶标！今天小编带大家汇总一下2020年迄今BRAF方面的研究进展，并为患者朋友们附赠两大国内目前开展的临床研究，普及研究进展，提供用药帮助，欢迎大家入群讨论！

一、打造靶+免联合方案，

疗效创历史新高！

在既往研究中，BRAF基因突变患者的TMB并不低，免疫原性与无基因突变人群相当，因此免疫疗效也未见下降。基于此理论，在BRAF靶向药物基础上加上免疫提效的理论是完全成立的，这不，今年两大研究数据出炉，事实确证！

1、阿替利珠单抗+卡比替尼+维莫非尼治疗黑色素瘤，PFS达15.1个月，获FDA批准

2020年7月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+MEK抑制剂卡比替尼+BRAF抑制剂维莫非尼联用治疗BRAF-V600突变的晚期黑色素瘤患者，为晚期黑色素瘤的一线治疗再添一强力新方案。

此次研究是基于一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心III期临床试验（NCT02908672）。该研究共纳入514例既往未经治疗的BRAF V600突变阳性，转移性或不可切除的晚期黑色素瘤患者。

在给药卡比替尼和维莫非尼的28天周期后，患者每2周静脉注射阿替利珠单抗840 mg+口服卡比替尼 60 mg每天一次+口服维莫非尼 720 mg每天两次，或安慰剂+口服卡比替尼 60 mg每天一次+口服维莫非尼 720 mg每天两次。以上两种方案每21天，休息7天。

阿替利珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）为15.1个月（95％ CI：11.4，18.4），安慰剂组为10.6个月（95％ CI：9.3，12.7），阿替利珠单抗组的客观缓解率（ORR）为66.3%，部分缓解率（PR）为50.6%，疾病控制率（DCR）为22.7%

2、诺华PD-1抑制剂spartalizumab+达拉非尼+曲美替尼治疗黑色素瘤，ORR高达78%，创历史新高

近日，COMBI-i 3期试验第1部分和第2部分的结果公布显示，抗PD-1抗体spartalizumab+BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼用于无法切除或转移性BRAF V600突变型黑色素瘤的患者。

在36位可评估的患者中，三联体引起的ORR为78％，完全缓解（CR）率为44％。中位PFS为23个月，在24个月时，中位无进展生存率和总生存率分别为41％和74％。

二、不同方案间轮换，

或许是解决BRAF耐药问题的方式

在最近外网公布的一项MATCH-R（NCT 02517892）研究中，由法国古斯塔夫·鲁西癌症中心开展的一项免疫和靶向耐药机制的前瞻性研究，对11例BRAFV600E突变使用靶向治疗维持6个月以上然后出现进展的患者进行基因检测分析耐药原因发现，与既往黑色素瘤的耐药原因显示，Ras/Raf/MEK/MAPK信号通路或PI3K/AKT/mTOR信号通路的再激活是BRAFV600E突变NSCLC靶向治疗的主要耐药机制，也提示，这类耐药，我们依然可以在该通路上下手，是否通过更换不同药物方案可以解决，毕竟不同的药物有不同的抑制机理。果然，最近，外网上就发布了一个采用维莫非尼+考比替尼逆转达拉菲尼+曲美替尼耐药的肺癌患者的案例报道，侧面印证！

案例分享

患者63岁男性，确诊BRAF V600E突变肺腺癌，伴有双侧肺和胸膜转移。患者先后接受了卡铂加培美曲塞、培美曲塞单药治疗、达拉菲尼后，采用达拉菲尼+曲美替尼双联治疗3个月出现双份多发磨玻璃影，判定为疾病进展，一个月后，出现进行性呼吸窘迫需要吸烟，CT证实双份为间质性肺炎。

之后患者在接受类固醇激素治疗的同时改用威罗菲尼（每日两次，两次960 mg）+考比替尼（每日两次，两次960 mg）治疗。住院期间肿瘤的治疗耐受良好。患者在2周后出院，接受氧气治疗并逐渐减量口服泼尼松。新组合治疗6周后，无需补充氧气和类固醇，双侧肺毛玻璃样混浊消退，患者继续接受威罗菲尼加考比替尼治疗，治疗15个月后病情稳定，无明显副作用。

双侧肺毛玻璃样混浊消退

提供些许BRAF耐药处理思路，也期待开展相应研究证实！

三、BRAF非V600E/K突变，

使用BRAF+MEK抑制剂双联疗法亦有效！

随着基因检测技术的进步，BRAF除了常见的V600E/K之外，我们发现了大量其他突变亚型。我们发现，BRAF突变具有生物异质性，RAF激酶的激活程度也不尽相同。既往研究指出，根据不同突变类型对BRAF激酶功能的影响、RAS依赖性与否以及作用形式，可以将BRAF突变分为激活型突变（Ⅰ类突变、Ⅱ类突变）和抑制型突变（Ⅲ类突变）：

Ⅰ类突变：即V600突变激酶激活性单体。BRAF突变可以作为信号通路的单体，且不依赖RAS活性。包括BRAF V600D/E/K/R/M突变。Ⅰ类突变可从RAF单体抑制剂与下游MEK/ERK抑制剂联合治疗中获益。

Ⅱ类突变：即激酶激活性二聚体。BRAF突变可以作为信号通路的二聚体，且不依赖RAS活性。包括BRAF K601、L597、G464和G469突变。Ⅱ类突变可从MEK/ERK抑制剂或RAF二聚体抑制剂与下游MEK/ERK抑制剂联合治疗中获益。

Ⅲ类突变：即激酶失活性异源二聚体。BRAF突变可以作为信号通路的CRAF异源二聚体，且依赖RAS活性。包括BRAF G466、N581、D594和D596突变。Ⅲ类突变可从上游激酶抑制剂和/或下游MEK/ERK抑制剂治疗中获益。

Ⅰ类突变约占70~80%的患者，但是对于非V600突变，我们也不能忽视。为此，一项回顾性研究分析了2009年到2018年间20个临床中心的具有BRAF突变但非V600突变的黑色素瘤患者的临床治疗数据。最终，共有103例罕见BRAF突变患者收录，96%的患者为IV期黑色素瘤患者，58%的患者接受了BRAF+MEK抑制剂的联合治疗，37%的患者接受了BRAF抑制剂的单药治疗，5%的患者接受了MEK抑制剂的治疗。76%的患者靶向为一线治疗，作为二线治疗的患者之前一般接受了伊匹单抗+opdivo的免疫治疗或以达卡巴嗪为主的化疗。

最终结果显示：对于非V600突变的患者来说，braf抑制剂单药治疗对无效；采用MEK抑制剂，ORR为40%（2/5）；采用BRAF抑制剂+MEK抑制剂联合治疗，ORR为28%（5/8）；双药联合OS同样优于单药。

总体来说，对于BRAF非V600突变，采用BRAF+MEK双抑制剂联合方案更为稳妥，且OS更佳。

因此，在我们BRAF常见突变V600E/K之外，也重视少见突变类型的用药进展！造福更多患者。

四、不同癌种BRAFV600突变，

用药方案不一样

目前临床，对于BRAF突变患者的治疗，可以根据难易度分为两大类，一类是肺癌和黑色素瘤为代表的“易治”类型。这一类型的治疗，采用BRAF抑制剂单药或BRAF抑制剂+MEK抑制剂的双药治疗，可以获得很高的疗效，目前是一线标准治疗；而对于以结直肠癌为代表的BRAF突变类型，单药或双药方案，有效率低，必须采用三联方案或采用BRAF抑制剂与EGFR单抗方案治疗，具体可用方案及疗效看一下。

1、肺癌&黑色素瘤，单药/双药疗效佳，一线靶向优于化疗

在这两大类肿瘤中，因为靶向药的疗效较好，目前已经可以用于该肿瘤的一线治疗。

另：黑色素瘤方面，还可以使用达拉菲尼+曲美替尼方案：ORR为67%；康奈非尼+比美替尼方案：mPFS为14.9个月，ORR为63%；维莫菲尼+考比替尼方案：ORR为68%，mPFS为9.9个月。

2、结直肠癌，三联方案或需加成EGFR单抗，标准方案尚不定，仅有二线地位

（1）达拉菲尼+曲美替尼+帕尼单抗联合治疗，有效率可达21%！

（2）伊立替康+西妥昔单抗/帕尼单抗+维莫非尼联合治疗的方案，其有效率为16%，DCR达67%，mPFS为4.3个月。

（3）基于BEACON CRC（NCT02928224）研究，康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗或帕尼单抗，创造了26%的有效率，9个月的中位OS。而康奈非尼（Braftovi）与西妥昔单抗联合治疗的二联方案，也获得了20%的有效率，8.4个月的OS时间，该二联方案已获得欧盟批准。

BRAF临床试验招募啦！

1.BRAF抑制剂HL085联合维莫非尼

2.国产MEK抑制剂RX208招募！

欢迎BRAF突变患者朋友入群讨论！

不分癌种，有BRAF突变即可！

参考文献：

1.https://www.onclive.com/view/novel-triplet-emerges-as-a-promising-option-in-braf-mutant-melanoma

2.Targeted Therapy in Advanced Melanoma With Rare BRAF Mutations.

3.https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.03.025

4.Geissler M, Klingler T, Riera Knorrenschild J, et al. 453PD1st-line mFOLFOXIRI + panitumumab vs FOLFOXIRI treatment of RAS wt mCRC: a randomized phase II VOLFI trial of the AIO (KRK-0109). Ann Oncol 2018; 29: mdy281.001(Abs).

5.Kopetz S, McDonough SL, Lenz HJ, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol 2017;35(suppl; abstr 3505).

6.Atreya CE, Van Custem E, Bendell JC, et al. Phase 1/2 Study of the MEK Inhibitor Trametinib, BRAF Inhibitor Dabrafenib, and Anti-EGFR Antibody Panitumumab in Patients With BRAF V600E-Mutated Metastatic Colorectal Cancer J Clin Oncol 2015:33 (suppl; abstr 103).

7.Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2019;381(17):1632‐1643. doi:10.1056/NEJMoa1908075.

8.Successful switch to vemurafenib plus cobimetinib after dabrafenib plus trametinib

toxicity in BRAFV600E mutant metastatic non-small cell lung cancer

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