新药临床获许可!泛KRAS抑制剂BI 1701963有望治疗KRAS突变局晚期结直肠癌

有这几个症状要警惕,有可能得了肝癌
前言
今天,中国国家药监局药品审评中心(CDE)最新公示,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)1类新药BI 1701963 片获得临床试验默示许可,拟开发适应症为局部晚期或转移性结直肠癌伴KRAS突变阳性患者。
在人类所有转移性癌症中,有七分之一存在KRAS基因突变,使其成为最常见的致癌突变基因:在胰腺癌中的突变率超过90%,大肠癌的突变率超过40%,肺腺癌的突变率超过30%。多年以来,始终没有专门针对KRAS基因的抑制剂问世,直到最近才有靶向KRAS-G12C突变的化合物进入临床研究。然而,除了G12C外,还有许多KRAS基因突变会促进肿瘤的生长,其中包括KRAS-G12D和KRAS-G12V,它们占所有KRAS驱动型癌症的一半。
BI 1701963是该公司首款靶向所有主要KRAS突变体(pan-KRAS)的抑制剂,通过与SOS1结合来抑制KRAS。无论KRAS突变类型如何,均可实现KRAS阻断。临床前研究数据表明,泛KRAS抑制剂可以抑制多种KRAS G12和G13基因突变型肿瘤的生长。此外,这款化合物对存在KRAS基因突变的癌细胞系具有选择性。在非临床研究中,BI 1701963与MEK抑制剂组合疗法显示出对KRAS信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制,该组合增强了抗肿瘤活性,使KRAS基因突变型癌症得以控制。
目前,针对KRAS突变的结直肠癌,已有两款药物的研究成果在今年的ASCO会议上面世,疗效优异,未来可期!
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DCR达80%!小分子KARS G12C抑制剂AMG 510再度亮相ASCO!

此前一项I期研究显示AMG510对KRAS G12C突变的实体瘤患者有一定疗效且耐受性良好,本次ASCO会议更新了该项I期研究结果。这是一项非随机、多中心、开放标签I期临床剂量爬坡研究,共入组42名KRAS G12C突变的CRC患者。所有患者均接受过系统治疗,19名(45.2%)患者接受过3线以上治疗。剂量递增阶段每日分别口服180mg(n=3)、360mg(n=10)、720mg(n=4)、960mg(n=25),扩展阶段选择960mg剂量。研究主要终点为安全性,次要终点为ORR、DCR、PFS、OS、DoR。
研究结果表明,两组患者(总体vs 960mg组)的ORR为7.1% vs 12.0%;DCR为76.2% vs 80.0%;mPFS为4 vs 4.2个月;mOS为10.1个月 vs NE。3级及以上治疗相关紧急不良反应(TEAEs)发生率为31%。
研究结果表明,对于既往接受全身系统治疗的KRAS G12C突变的CRC患者,AMG-510单药治疗耐受性良好,且多数患者疾病可控。
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KRAS新贵Onvansertib已获FDA快速通道认定

Onvansertib是一种“first-in-class”的第三代口服高选择性丝氨酸/苏氨酸polo样激酶1(PLK1)抑制剂,它是有丝分裂检查点和细胞分裂的主要调节因子。2020年5月29日,FDA批准Onvansertib (PCM-075)用于KRAS突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者二线治疗的快速通道认定。

Onvansertib二线治疗KRAS突变mCRC患者的一项Ⅰb/Ⅱ期研究被纳入2020 ASCO的壁报展示。研究共入组12名患者,均接受onvansertib+伊立替康+贝伐珠单抗治疗。Ⅰb期为剂量递增研究,患者接受onvansertib12、15、18mg/m2治疗,Ⅱ期为队列扩展研究。共有9例患者可评估,主要研究终点为ORR,次要终点为PFS。

研究结果表明,所有患者的ORR为44.4%,4例患者达到PR(部分缓解),其中2例患者有确定的PR,4例患者达到SD(疾病稳定);DCR为89%;所有患者的PFS均>6个月。基线时,9名患者中有8名患者检测到KRAS突变,第一个治疗周期内,5例KRAS突变患者出现了无法检测到的KRAS突变水平。

参考文献

Boehringer Ingelheim Advances First Pan-KRAS Inhibitor BI 1701963 into Clinical Testing,https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/first-pan-kras-inhibitor-advances-clinical-testing

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