吴一龙教授团队发文，再证MET扩增在奥希替尼耐药中的作用和解决方案！
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EGFR是肺癌高发的驱动基因突变，目前，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已被推荐用于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。虽然EGFR-TKI初始应答率很高，但临床上始终无法避免TKI耐药的问题。对一代或二代EGFR-TKI耐药性的患者，约 50％患者可观察到T790M突变。此外，15-25％的NSCLC由于获得性MET扩增导致EGFR-TKI（包括第三代EGFR-TKI）耐药。为了克服MET扩增对EGFR-TKI的抗性，同时抑制EGFR和MET成为一种有希望的治疗方式。Savolitinib（AZD6094，HMPL-504，volitinib，沃利替尼）是一种口服、高度选择性的MET-TKI，正在临床开发中用于MET扩增的肿瘤，包括NSCLC。在仅因MET扩增而获得耐药的EGFR+ NSCLC异种移植模型中，与单独使用沃利替尼或吉非替尼相比，联合方案观察到更大的抗肿瘤活性。在Ib期 TATTON研究中，奥西替尼加沃利替尼在EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的NSCLC的患者中显示出良好的抗肿瘤活性且耐受性良好。近日，Investigational New Drugs杂志发表吴一龙教授团队的研究，报告了EGFR-TKI治疗进展的NSCLC患者沃利替尼加吉非替尼的安全性和耐受性，以及确定该组合的II期推荐剂量。
沃利替尼+吉非替尼治疗EGFR靶向耐药后MET扩增患者
这是在中国进行的Ib期，开放标签，多中心研究（NCT02374645），研究纳入经EGFR TKI治疗进展的局部晚期或转移性NSCLC患者。从2015年4月至2017年5月，在中国12个中心共筛查213名患者。最终分别有13例和51例患者进入了剂量爬坡和扩展期。所有患者均纳入安全性分析组（n = 64）。所有患者均为18岁或以上、经组织学或细胞学证实具有EGFR突变（包括外显子19缺失，Leu858Arg，Leu861Gln和Gly719X;可以接受局部检查），经EGFR TKI治疗进展的NSCLC患者。扩展阶段，均为MET扩增患者。
研究包括剂量递增阶段和扩展阶段，剂量递增阶段包含两个剂量组：
组1：沃利替尼 600mg +吉非替尼250 mg（n=6）;
组2：沃利替尼 800 mg+吉非替尼250mg（n=7）；
21天为一个治疗周期，治疗过程中记录剂量限制性毒性。最终选择沃利替尼 600mg +吉非替尼250 mg，每日一次。
扩展阶段测试了沃利替尼 600mg +吉非替尼250 mg的联合剂量，以确认II临床的推荐剂量。主要研究终点是安全性和耐受性，并确定II期联合治疗推荐剂量（安全运行中）。次要研究终点为抗肿瘤活性等。
共有35例患者（55％）继续接受治疗超过12周，并且有5例患者（8％）在数据截止日期之后（2017年10月18日;最后一名入组患者治疗超过24周）仍在接受治疗 。
扩展阶段联合治疗中位时间为2.9个月（0.099–13.57），剂量递增阶段沃利替尼 600 mg+吉非替尼250 mg队列（n = 6）中位治疗时间为4.0个月（0.756–27.63），而在沃利替尼 800 mg+吉非替尼 250 mg组中（n = 7）中位治疗时间5.6个月（0.92 –11.04）。
ORR 52％ T790M阴性疗效更佳
在剂量爬坡阶段，任一剂量组中均未报告剂量限制性毒性（n = 13）。在本研究中，选择较低的沃利替尼 600 mg+吉非替尼250 mg联合剂量作为扩展阶段剂量。在剂量爬坡阶段沃利替尼 600mg +吉非替尼250 mg（n=6）组和沃利替尼 800 mg+吉非替尼250mg（n=7）组ORR分别为33％和29％。在扩展阶段，ORR为31％，14例患者（27％）疗效为SD，13例患者表现为疾病进展（包括死亡）（25％）。分层分析显示，T790M阴性患者的ORR为52％（12/23），T790M阳性患者的客观缓解率为9％（2/23）， T790M未知患者中40％（2/5）。
从首次给药起开始出现反应的中位时间为1.4个月（1.2-1.4），中位反应时间为5.6个月（4.3–7.4）。EGFR T790M阴性组的中位反应持续时间为7.2个月（n = 12），EGFR T790M阳性组的中位反应时间为5.5个月（n = 2）。
mPFS为4.0个月（95％CI：2.8，5.5），与EGFR T790M阳性亚组相比，EGFR T790M阴性亚组的mPFS更长：4.2个月（95％CI 3.5，8.5）vs 2.8个月(95％CI 1.2，4.2)。由于51例处于扩展期的患者中有9例在数据截止时死亡（成熟度为18％），中位总生存期并没有很大的意义。
这项Ib期，开放标签，多中心研究评估了沃利替尼与吉非替尼联合方案对中国EGFR阳性 NSCLC患者EGFR-TKI进展后的安全性，耐受性，初步抗肿瘤活性。每天一次沃利替尼 600 mg+吉非替尼250 mg被选为推荐的II期剂量。该组合的安全性和耐受性与其他MET抑制剂和EGFR-TKIs的已知安全性特征相符。但是，与以前的研究相比，天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高率有所提升，除此之外，没有发现新的安全隐患。这项研究的扩展阶段显示出有希望的抗肿瘤活性，在T790M阴性与T790M阳性的患者中，客观缓解率分别为52％和9％。
T790M阳性疗效局限？TATTON研究填补劣势，沃利替尼+奥西替尼ORR 67%
在本研究中，EGFR T790M阴性的MET扩增NSCLC患者的ORR为52％，与TATTON研究（NCT02143466）中沃利替尼+奥西替尼治疗EGFR T790M阴性的MET扩增NSCLC患者的ORR相同。在T790阳性队列，本研究观察到较低的ORR（9％），而在TATTON研究中沃利替尼+奥西替尼治疗未接受第三代EGFR-TKI暴露的EGFR T790M阳性患者患者ORR高达67％的客观缓解率。
TATTON为1b期多中心、多臂研究，纳入了7个国家的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，分为A-D四个部分。本次公布了B及D这两个扩增队列的结果，入组的患者都有EGFR突变及MET扩增。
B部分为初始扩增队列，药物治疗剂量为奥希替尼80mg+沃利替尼600mg/300mg（最后入组的21例患者，若体重＞55kg则用600mg，其余用300mg），具体入组人群为：
B1为既往接受过第3代EGFR-TKI治疗的患者；
B2为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者；
B3为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阳性的患者；
而D为后续扩增队列，药物治疗剂量为奥希替尼80mg+沃利替尼300mg，纳入既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者。
共有144例患者进入B部分（B1为69例，B2为51例，B3为18例），42例进入D部分。更何况，使用沃利替尼+奥希替尼的患者中，B和D组基线脑转移患者分别占了48%及29%，接受双靶治疗还能有不错的疗效，可见该组合入脑效果也有一定潜力。
结果显示B部分：总人群ORR（客观缓解率）为48%，其中B1为30%，B2为65%及B3为67%。B部分的总人群中位PFS（无进展生存期）为7.6个月，其中B1为5.4个月，B2为9.0个月，B3为11个月。B部分的1年PFS率为30%，B1-B3分别为18%、35%及49%。B部分总人群中位DOR（缓解持续时间）为9.5个月，B1、B2和B3分别为7.9个月、9个月及12.4个月。B部分的OS（总生存期）数据未成熟。
D部分：ORR为64%，中位PFS为9.1个月，1年PFS率为21%，中位DOR为8个月。OS数据未成熟。
至此，基于吴一龙教授团队的研究及TATTON研究结果，确立了MET扩增在奥希替尼耐药中的地位，并提出了以沃利替尼为基础的联合EGFR靶向药的解决方案，为目前奥希替尼耐药患者提供了实际的解决方案，且有效率非常可观。沃利替尼联合一代TKI及三代TKI，可有效解决T790M阴性MET扩增的耐药患者，有效率50%-60%以上；沃利替尼联合奥希替尼可以治疗盘T790M阳性MET扩增患者，有效率60%以上。因此鼓励临床积极筛查出这20%的MET扩增导致的奥希替尼耐药患者，为1/5的患者延续靶向治疗！
此外，两项研究也侧面证实了国产MET抑制剂沃利替尼在MET扩增上的有效性和安全性。期待更多惊喜！
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