2020年肺癌靶向治疗耐药处理
靶向治疗最终都逃不过耐药，近年针对肺癌耐药处理也有不少新药新方案，小编今天就给大家汇总。
中国肺癌患者基因突变情况
EGFR突变
2019/10/24
EGFR又分为敏感突变及罕见突变，敏感突变包括19DEL及21-L858R，发生率在85-90%左右。其余为罕见突变（包括T790M、20ins、G719X、S768I、L861Q等等）。目前已经上市的EGFR靶向药（TKI）较多，已经有三代，其中一代TKI主要针对敏感突变；二代药为泛EGFR多靶抑制剂；三代用途广，可针对敏感突变、T790M突变及罕见突变。
一线治疗：多种TKI可选，联合治疗带来新突破
EGFR初治患者可选方案众多，包括TKI单药或TKI联合方案。
①一二三代TKI：经典1代TKI吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼在一线的使用时间悠久、价格也较便宜，是目前国内患者经常作为惯例首选的方案。近几年，相继出现了更高效的二代（阿法和达克替尼）及三代TKI奥希替尼，一线治疗效果碾压1代TKI。
②TKI联合治疗：这是目前为了提升疗效而展开的研发趋势，但也有不良反应加重、经济负担加重、耐药机制复杂化等因素。
③罕见突变：对于EGFR罕见突变，可以选择奥希替尼（ORR为50%）或阿法替尼（ORR为75%）治疗。
④20ins：波奇替尼一项Ⅱ期研究中，招募了11例EGFR 20ins的肺癌患者，最终ORR达到64%。
TAK-788的 ORR为43%，DCR为86%，中位PFS为7.3个月。
下表为EGFR突变不同一线治疗方案（单药及联合）的3期研究疗效
靶向耐药后处理
①TKI联合局部治疗：一线治疗后出现缓慢进展（转移灶＜3/5的孤立性进展），NCCN指南推荐可以继续用TKI，配合上局部放疗；对于用1代TKI的患者若出现T790M也可直接用三代药。
②1代TKI耐药后可进行基因检测，若出现T790M突变，首选三代TKI奥希替尼，中位PFS可以达到10.1个月（化疗只有4.4个月）。
③耐药后出现MET扩增，可以用沃利替尼（MET抑制剂）联合奥希替尼治疗。
该1b期试验分为两个队列：1/2代EGFR-TKI进展后T790M阴性MET扩增；三代TKI进展后MET扩增阳性患者。队列一ORR为52%，DCR达到87%。DOR（反应持续时间）为7.1个月。队列二ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。无论是一/二代TKI耐药，或是三代耐药，DCR都能稳定在69%以上。
另一项研究显示，吉非替尼联合INC280治疗MET+的ORR为29%，DCR为73%。此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的个案报道进行佐证。
④无论是一线或二线使用奥希替尼，耐药后建议做基因检测，以查明耐药性突变类型。C797S单突变（见于奥希替尼一线用），可用一代TKI；C797S顺式突变，可用布加替尼+西妥昔单抗；C797S反式突变，可用一代EGFRTKI+奥希替尼。出现其他继发突变（如BRAF、HER2、RET等），可以用奥希替尼联合相应靶向药。
对于奥希替尼耐药后处理，可以点击链接查看：2020年奥希替尼最新耐药处理
⑤转归化疗：对于耐药机制不明或发生小细胞肺癌转化的患者，还是建议转归化疗。对于EGFR突变患者，PD1治疗并不做推荐，传统化疗仍有一定的治疗地位。
⑥新药：已有多个针对C797S突变的“四代EGFR-TKI”正在临床研发。另外，还有U3-1402（HER3抗体偶联物）、JNJ-372（EGFR/MET双抗）初步研究有效率在30%左右，可解决奥希替尼耐药后多种继发突变。
⑦TKI再挑战：在TKI耐药后，穿插化疗或其他方案后，可以尝试再使用EGFR-TKI。TKI再挑战目前尚无统一用法，吴一龙教授的CTONG1304已经取得首个前瞻性研究结果。另外，多个回顾性研究也说明TKI再挑战适用于各代TKI（从1代-3代），并且在后线挽救治疗有时可以达到逆转乾坤的惊喜。
⑧新联合方案：多种针对EGFR-TKI耐药后的药物及方案正展开研究。
EGFRTKI+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3%DCR。
吉非替尼联合AXL抑制剂S49076，14例患者有4例达到6个月无进展存活。
厄洛替尼联合Bemcentinib，DCR为33%。
奥希替尼联合极光激酶抑制剂，AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。
EGFR新药较多，治疗可选方案也很多，每个方案所引导出的耐药后肿瘤细胞特性及应对方法也各有不同，临床上尚无最佳的推荐路线，仍需逐步琢磨。总体治疗原则可以参照一以下图表循行渐进。
ALK重排/融合
2019/10/24
ALK重排/融合在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率占2-5%，目前可用的靶向药有1代TKI克唑替尼，二代TKI色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼及恩莎替尼，三代TKI劳拉替尼。
序贯治疗
一代药克唑替尼只能一线治疗，三种2代药能一线或二线治疗克唑替尼耐药，其中布加替尼也具备一定的保底能力，3代药劳拉替尼可作为最后保底药。ALK融合患者常用的靶向药序贯方案有：
①克唑替尼→色瑞替尼/阿来替尼/布加替尼→劳拉替尼
②色瑞替尼/阿来替尼→布加替尼→劳拉替尼
耐药后治疗
各个ALK靶向药对于耐药后继发的ALK点突变都有不同的敏感性。耐药后强调进行基因检测定位获得性突变，选择最佳药物。
ROS1融合/重排
2019/10/24
大约2%的NSCLC患者， 3.3%的肺腺癌患者出现ROS1融合。2019 V2版肺癌NCCN指南更新，将ROS1的检测地位提高，作为晚期肺腺癌和部分鳞癌初治检测中必须检测的基因。FDA批准治疗ROS1阳性的药物有克唑替尼、Entrectinib，此外治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼，TPX005,以及DS-6051b。已公布的疗效如下图所示。
耐药后处理：劳拉替尼和Repotrectinib
对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的患者，Repotrectinib的ORR可达到39%。如果患者既往只接受一线治疗，且使用Repotrectinib的剂量大于160 mg/天，ORR提高到55%；如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗，ORR可高达57%。该药的颅内ORR达到75%，入脑能力强。而我们熟悉的劳拉替尼后线治疗ROS1+的ORR也不过27%。
KRAS突变
KRAS在NSCLC占了13%以上。KRAS这一年新药爆发，目前有三款药物的数据都不错。
MET异常
2019/10/24
目前作为NSCLC靶向治疗的MET基因异常包括MET14外显子跳跃及MET扩增，均可用MET抑制剂。MET-TKI根据结合特点不同，又分为Ia型、Ib型、II型及III型四种。目前，克唑替尼已上市，而capmatinib及tepotinib已获得FDA授予突破性疗法认定。
耐药后处理
各个MET靶向药对MET点突变的敏感性有异，耐药后也会出现不同的继发突变。MET耐药后处理也在往精准基因层面走。仔细归类，发现1a/1b型TKI共有的继发突变位点为D1228和Y1230，而II型TKI共有的继发突变为L1195和F1200。进一步分析，克唑替尼及tepotinib都可出现G1163继发突变；除了tepotinib，其他所有1型TKI耐药后都有可能出现G1090和V1092。
1型TKI耐药后出现的Y1230C/D/S/H/N 或 D1228E/G/H/N位点突变，可用2型TKI治疗；反之，2型TKI耐药性突变L1195F/V 及 F1200I/L，也可用1b型TKI治疗。对于其他继发突变（包括G1163E/R），capmatinib及merestinib的敏感性比克唑/卡博替尼更好，提示这两种药具有潜在保底治疗能力，日后或可成为后线挽救耐药的方案。
RET融合
2019/10/24
约1%~2%的NSCLC患者发生RET基因融合。NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！
HER2突变
2019/10/24
目前可用的药物有：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。
BRAF突变
2019/10/24
对于BRAF V600突变NSCLC患者，治疗方案有BRAF抑制剂±MEK抑制剂，包括维莫非尼，达拉非尼±曲美替尼。
NTRK融合
2019/10/24
NTRK融合已经被最新的美国2019第三版NCCN指南纳入检测推荐，与常规的八大基因齐驱并驾，该基因的靶向药拉罗替尼（Larotrectinib）也加入指南治疗推荐。
虽然NTRK融合在NSCLC的发生率只有1-3%，但一旦发现该融合突变，靶向药有效率较高，可以积极TKI治疗。
FGFR通路异常
2019/10/24
在肺癌中，FGFR通路异常多见于肺鳞癌，以FGFR扩增多见。
1.Rogaratinib（泛FGFR抑制剂）治疗FGFR阳性NSCLC，控制率64%
2019年ASCO摘要中收录了FGFR新药rogaratinib的数据（摘要号e20661）。研究纳入了40例FGFR在mRNA中阳性的晚期NSCLC患者。ORR为5.6%（1例反应持续了16个月以上），DCR为64%。药物安全性方面，Rogaratinib的耐受性尚可，大部分为轻中度AE。
2. BGJ398治疗肺鳞癌，DCR为47.6%
BGJ398是针对FGFR1-3的小分子抑制剂。在的Ⅰ期研究，纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者，治疗剂量为100mg/d或更高， 21名FGFR1扩增的肺鳞癌患者，17位患者疗效可评价，其中3名患者客观缓解，7名患者疾病稳定，7名患者疾病进展；DCR为58.9%，这项佳绩也在JCO杂志上报道。
3. AZD4547治疗肺鳞癌，疾病控制率为39%
AZD4547是也一种有效的选择性FGFR1-3抑制剂，在肺鳞癌领域也有研究报道。这是一项AZD4547单药治疗肺鳞癌的Ⅰb期国际多中心试验，共有13例可评估疗效的肺鳞癌患者，所有患者均为Ⅳ期肺鳞癌，FISH检测为FGFR1扩增，所有患者均接受过一线化疗后疾病进展。入组患者接受AZD4547治疗，剂量为80mg，每日口服2次，每21天一个周期。
试验结果发现，13例可评估疗效的患者中，1例患者部分缓解（PR,8%），4例患者病情稳定（SD,31%），DCR为39%，中位OS为4.9个月。
PI3K/AKT/mTOR通路激活
2019/10/24
PI3K/AKT/mTOR通路激活可见于各大肿瘤，目前的靶向药主要有三大类，即靶向PI3K/mTOR、广谱型的PI3K抑制剂和选择性的PI3K抑制剂。
PI3K抑制剂Buparlisib治疗NSCLC
一项II期试验纳入了转移性PI3K通路激活的晚期NSCLC患者（分为肺鳞癌组及非鳞组），第一阶段：两组患者均接受buparlisib（100mg/d）单药治疗。研究预筛1242例患者，其中13.5%患者PI3K通路激活。截止到2014年6月5日，两组患者（30 vs 33例）完成第一阶段治疗，12周PFS率分别为23.3%、20.0%。
TROP2过表达
2019/10/24
TROP2在多种上皮性肿瘤如非小细胞肺癌中高表达，而且与生存期较短相关，这使TROP2成为一个理想的治疗靶点。
1.IMMU-132：后线保底治疗控制率68%，就算是对PD1耐药也有效
IMMU-132是一种抗体药物偶联物（ADC）的一项单臂多中心的试验分析了47例经治的NSCLC患者，接受IMMU-132药8mg/kg或10mg/kg治疗。纳入的患者都经过多方案治疗失败，既往接受过的中位治疗线数为3。有7%患者是EGFR突变。有32%患者接受过EGFR靶向治疗，33%患者接受过PD1/PDL1免疫治疗。结果显示，67%的患者都出现了肿瘤缩小，ORR（客观有效率）为19%，中位DOR（反应持续时间）为6个月。DCR（疾病控制率）为68%。
总人群的中位PFS为5.2个月，中位OS为9.5个月。
在18例既往接受过PD1/PDL1单抗的患者中，ORR为14%，DCR为50%，5例疾病控制时间持续了4个月以上。
2. DS-1062a：后线有效率高达40%
另一个针对TOP2靶点的ADC型药在今年ASCO报道了数据。I期临床研究纳入了39例经治的晚期NSCLC患者，分别接受由低到高剂量的DS-1062a治疗。研究结果显示，4mg/kg及以上剂量DS-1062a有不错的疗效，ORR为40%，DCR为80%。
（图片来源于肺腾助手）
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