武田前高管掌舵，美国初创靶向 “分子机器” 欲开发“下一代”精准药物
“精准肿瘤学领域竞争比较激烈、需要加快研发步伐，我们急需一位能够推动 MOMA 前进的首席执行官。”Reid Huber 博士说。
Huber 是美国知名风投机构 Third Rock Ventures（美国三石风险投资公司，以下简称三石）的创业合伙人，也是美国 “分子机器” 药物发现公司 MOMA Therapeutics（以下简称为 “MOMA”）的临时首席执行官。此时，他正在为 MOMA 寻觅合适的领导人。
另一边，武田胃肠疾病部门负责人 Asit Parikh 博士一直在考虑去做更具挑战的事情，疫情似乎进一步加快了他的步伐。
双方会有怎样的交集？
现在，Asit Parikh 已经给出了答案。他于近日加入 MOMA 担任首席执行官，该任命将于 4 月 5 日正式生效。加入 MOMA 后，他主要负责继续扩大团队、研究分子机器基本结构和功能、并推动候选分子进入临床阶段。
图 | 创业合伙人兼 MOMA 临时首席执行官 Reid Huber 博士和 Asit Parikh 博士（来源：MOMA 官网）
对于此番加入 MOMA，Asit Parikh 说：“之所以加入 MOMA，主要是因为其独特而引人注目的愿景 —— 系统性地让分子机器成药为患者带来一种全新的药物。MOMA 的技术方法、顶级团队、科学创始人，为扩充团队提供了前所未有的机会，该技术有望在医学领域产生真正变革。”
Asit Parikh 的加入，能否带领 MOMA 乘风破浪？
靶向 “分子机器” 开发新药
2020 年 4 月，MOMA 宣布完成 8600 万美元 A 轮融资并正式走出隐匿模式。不过，此后一段时间 MOMA 鲜少在公众面前露脸，十分低调。
事实上，疫情期间 MOMA 的研发进度并未停滞。这段时间，MOMA 在招募科学家、推进其基本生物学机制深入研究、维持实验室正常运行等方面下足了功夫。据了解，MOMA 的研究人员配备着个人防护装备，通过 ZOOM 联系，24 小时轮班工作。
一般来说，结合位点是绝大多数药物的靶向成药位点，但是结合位点也会存在特异性低、结合竞争大甚至会出现毒副作用等问题。而变构位点通常远离蛋白的活性位点，不但对调控蛋白功能十分重要，而且具备独特的结构特征。
因此，靶向调控变构位点会更具高特异性、安全性和效力，甚至有望攻克一些难成药靶点。
在 2012 年至 2014 年间，MOMA 的科学创始人 Dorothee Kern 博士开始研究如何将蛋白质的运动与其功能联系起来。她还研究变构位点，这类位点远离蛋白质等大分子的结合位点。Dorothee Kern 是布兰代斯大学的生物化学教授，也是霍华德・休斯医学研究所的研究员，在利用蛋白质运动治疗癌症和神经退行性疾病领域拥有近 30 年研究经验。
而 MOMA 的科研基础正是来自于霍华德・休斯医学研究所 Dorothee Kern。她将与同事 Eva Nogales 博士和 Johannes Walter 博士一起推进这项研究。
另一名共同创始人兼入驻企业家（entrepeneur-in-residence）Timur Yusufzai 博士则专注于 DNA 和组蛋白的动态变化研究，特别是在疾病模型中研究马达蛋白（motor protein）的作用，并于 2008 年发现一种可将解开螺旋的 DNA 重新再螺旋的马达蛋白，他将负责 MOMA 的蛋白质科学。
图 | MOMA 创始团队（来源：MOMA 官网）
遗传学和功能基因组学的研究和进展揭示了分子机器是多种疾病的诱发因素之一。一般来说，无论肿瘤分子基因如何突变，每种肿瘤分子的生存都依赖一种特定的分子机器。在罕见的遗传疾病中，分子机器本身的点突变可能导致某种蛋白功能的中断或改变。
因此，MOMA 相信分子机器是一种具有治疗潜力的靶点。
图 | 分子机器（来源：MOMA 官网）
MOMA 正在靶向一类包含 400 多种蛋白质家族开发小分子药物，MOMA 将这类蛋白质称之为分子机器，这些分子机器可以通过 ATP 水解运动起来。
分子机器是一类可以在不同蛋白质形状（构象）中移动的酶，其作用就像生物活塞，能够调控细胞内的不同过程。
MOMA 宣称 “分子机器” 蛋白家族控制着细胞内的许多关键过程，其中包括 DNA 解旋酶控制遗传信息维持和表达、RNA 解旋酶介导病毒感测和模式识别、转运蛋白帮助生物分子在细胞内和跨膜移动等。
基于在蛋白质运动领域的技术积淀，以及生物化学，生物物理学，结构生物学，计算，化学和功能基因组学的技术支持，MOMA 正在建立其专有的药物发现平台，以进一步释放分子机器的潜力。
不只是一家药物发现公司
虽然目前 MOMA 对于其在研管线以及适应症方向都守口如瓶，但是此前的新闻稿中确实暗示了其对癌症和罕见疾病感兴趣。将利用基因组数据识别 “分子机器”，搭建针对罕见疾病和肿瘤的小分子药物管线。
在一次采访中，Reid Huber 曾表示：“长远来看，我希望 MOMA 不只是一家药物发现公司。”
MOMA 的发展蓝图远远不只是一家药物发现平台，其目标是基于药物发现平台搭建一系列药物管线。三石给 MOMA 的开发建议是：通过将这类分子机器作为一个大类进行研究，以此开发一系列全新的药物。
因此，初任首席执行官的 Asit Parikh 需要达成一种平衡：一方面要把药物组合推进到临床阶段，另一方面又要继续阐明 400 多种酶的基本结构和成药性。
目前，已经有六种针对这些酶的药物批准上市，最著名的是 Vertex 的 CFTR 抑制剂，但这些药物是由于偶然性或研究特定疾病而发现。
据了解，MOMA 最初想要以 “合成致死” 的原理开发药物，这种机制已经研发出了很多抗癌药物。然而，由于分子机器大小和移动程度独特，导致分子机器难以用传统办法在实验室研究。
由于很多蛋白无法结晶制作药靶，与 Relay 相似，MOMA 依赖先进的冷冻电镜以及可视化全长蛋白的技术。为此，MOMA 相应招募了蛋白质生物物理学和低温电子显微镜方面的专家，以研发靶向分子机器的药物。
眼下，Asit Parikh 需要带领公司啃下的一块 “硬骨头” 就是 —— 发现与这些分子机器结合的小分子药物。
Asit Parikh 在武田有 14 年的工作生涯，自 2012 年以来一直担任武田胃肠道疾病治疗领域的高级副总裁兼负责人，他还领导过重磅炸弹 Entyvio（Vedolizumab）的临床试验，这是一种肠道选择性人源化单克隆抗体，该药在 2019 年的销售额高达 31.89 亿美元。
此外，Asit Parikh 曾阐明叫做 P450 的一大类酶结构和功能，这类酶是药物代谢过程中的关键酶。近年来，他在生物技术领域发挥了更大的作用，比如说帮助三石找到了专注于肝病研究的有指标的 Ambys Medicines，还加入了胃肠道疗法公司 Phathom Pharmaceuticals 的董事会。
发展路径有迹可循？
MOMA 的共同创始人 Dorothee Kern 在 Relay 的成立过程中扮演了重要的角色。她以蛋白质运动为创意与三石的十几位高管会面，促成 Relay 的诞生，而 MOMA 的创意则是三石自己的主意。
Relay 由三石推出，三石的合伙人 Alexis Borisy 博士担任 Relay 执行主席兼临时首席执行官。这是一家通过调节蛋白质构象研发新药的公司，三石连投两轮。
无独有偶，MOMA 与 Relay 的诞生之路以及定位颇为异曲同工。MOMA 由三石孵化而来，Reid Huber 担任其临时首席执行官。官网显示，MOMA 是一家通过靶向人体致病分子机器发现 “下一代” 精准药物的公司。
在融资能力方面，从 A 路融资看，MOMA 与 Relay 旗鼓相当。 成立短短 3 个月，MOMA 便获得三石、Nextech Invest、Cormorant Asset Management、Creacion Ventures、Casdin Capital 和 Rock Springs Capital 所投 8600 万美元的 A 轮融资。
2020 年 7 月，成立四年的 Relay 成功登陆纳斯达克，首日大涨 75%，当时市值达到 35 亿美元。上市半年左右，Relay 市值上涨 10 亿美元，现总市值一跃到 45 亿美元左右。
上市前，Relay 从三石、Biotechnology Value Fund、GV 等等知名风投机构累计融到了 5.2 亿美元。值得一提的是，Casdin Capital 既投资 MOMA 的 A 轮融资又参与了 Relay 的 B 轮融资，似乎对这两家公司均青睐有加。
从技术路径和平台来看，Relay 已经搭建了 “Dynamo” 的新药设计平台，核心在于了解蛋白质的构象与功能。该平台利用了冷冻电镜等实验技术以及分子动态学模拟和机器学习等计算技术，通过对于蛋白质结构和运动的差异化理解进行药物设计；MOMA 继承了 Relay 的冷冻电镜技术、结构生物学、计算，化学和功能基因组学等技术，计划基于此搭建药物发现平台、并将这些技术应用于分子机器。
据了解，Relay 的 Dynamo 平台最初专注于精准肿瘤领域，并基于该平台开发出了针对 SHP2、FGFR2 和 PI3Kα 等靶点的 3 种精准肿瘤候选药物，目前正处于临床前和临床 I 期阶段。此外，公司还在推进针对其他精准肿瘤和罕见遗传性疾病靶点的早期项目。
图 | Relay 在研管线（来源：Relay 官网）
Relay 的资产开发给了 MOMA 很多思路。MOMA 暂时还未披露适应症和在研管线，不过很可能针对癌症和罕见疾病开发小分子药物管线。
从成立、融资、技术平台和、再到资产，MOMA 和 Relay 似乎要走同一条路。
MOMA 会是下一个 “Relay”？
Reid Huber 曾在接受外媒采访时表示：“分子机器所经历的构象变化比 Relay 的平台、靶点和形态变化更大、更复杂。对于 MOMA 来说，这是一个巨大的挑战。”
MOMA 的分子机器相当于是站在巨人的肩膀上超越巨人，难度可想而知。
不过，Reid Huber 曾公开表示对 MOMA 信心十足。2021 年 1 月，MOMA 入选美国生物科技媒体 BioSpace 推出的 2021 年 “NextGen Bio” 榜单，该榜单涵盖了北美地区 25 家新兴生命科学公司。
Relay 已成功实现了纳斯达克上市之旅，尚未满一周岁的 MOMA 未来发展趋势如何？现在答案还无从知晓。不过，也有迹可循，从 Relay 的发展路径似乎可以窥探出部分 MOMA 的发展蓝图。
https://endpts.com/exclusive-third-rocks-stealthy-moma-therapeutics-taps-a-longtime-millennium-takeda-vet-as-ceo/