王鲲鹏 魏秀丹
大连市公共卫生临床中心
前纵隔是性腺外生殖细胞肿瘤 (GCT) 最常见的部位，仅少数位于后纵隔。距离它们主要的好发部位（性腺）较远，认为是由于胚胎发生过程中的异常迁移造成的。原发性纵隔和性腺 GCT 具有相同的组织学和生化特征，在等染色体 12p 中具有常见的细胞遗传学异常。纵隔生殖细胞肿瘤 (MGCT) 的独特之处在于它们与 Klinefelter 综合征和血液系统恶性肿瘤的关联。它们在组织学上分为畸胎瘤、精原细胞瘤和非精原细胞瘤。每个分类在预后和治疗方面都有明显的区别。大多数 MGCT 是在影像学检查中偶然发现的。在诊断时，大约 20% 到 40% 的患者是无症状的。临床症状主要是由于肿瘤压迫邻近结构而产生，同时也取决于肿瘤的大小及其组织学亚型，常见的症状包括胸痛、咳嗽、呼吸困难、发烧、盗汗和体重减轻。治疗包括手术切除或化疗后根据组织学亚型进行手术切除。
病因
生殖细胞肿瘤传统上起源于性腺，主要发生在睾丸中，很少发生在卵巢中。在性腺之外，GCT 可以在中线结构被发现，例如纵隔、腹膜后，在松果体和鞍上区较少见。尽管存在多种理论，但性腺外生殖细胞恶性肿瘤的病因尚不清楚。胚胎发育过程中的睾丸形成依赖于原始生殖细胞从近端外胚层迁移到位于背侧的泌尿生殖嵴。主要假设表明，在它们下降过程中会有一个停滞，这可能会导致纵隔中的肿瘤形成。另一种假设是转化生殖细胞在性腺中的反向迁移。这个假设得到遗传细胞起源数据的支持；然而，它并不能解释观察到的一些生物学差异。
流行病学
纵隔的生殖细胞肿瘤是一类罕见的病变，仅占位于该区域的所有肿瘤的 15%。它们是性腺以外最常见的 GCT 类型，但仅占所有生殖细胞恶性肿瘤的约 1% 至 3%。MGCT 主要见于男性 (97%)，发生在平均年龄为 31 岁的年轻患者中 。畸胎瘤是最常见的组织学亚型，约占纵隔生殖细胞肿瘤病例的 44%，精原细胞瘤约占病例的 16%-37%。
病史和体格检查
纵隔生殖细胞肿瘤通常在影像学检查中偶然发现，并且通常没有症状。当较大尺寸的 MGCT压迫附近的结构时会引起症状。少数肿瘤可以合并感染。肿瘤的内容物有时可包括蛋白水解酶或消化酶。这可能导致肿瘤本身破裂，并可能引发周围结构的炎症。最严重的并发症包括肿瘤破裂形成胸腔、心包积液或侵蚀胸膜腔及心包腔。如果侵蚀支气管，可导致支气管阻塞，表现为肺炎或咯血。非精原细胞性 MGCT 更容易出现症状，淋巴结转移的机会更大。它们可能与体重减轻、发烧、咳嗽、呼吸困难、胸痛有关，并可能导致上腔静脉综合征。对怀疑 MGCT 的患者进行彻底的体格检查是必要的，特别要注意性腺。睾丸超声应该是标准筛查的一部分，以确定共存的 GCT。进一步的影像学、组织学和生化分析对于做出诊断和制定准确的治疗计划是必要的。患者通常在胸部 X 光检查偶然发现前纵隔肿块后就诊。使用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 成像可以帮助更好地确定肿瘤大小、位置和边界。生化标志物甲胎蛋白 (AFP)、β-人绒毛膜促性腺激素 (b-hCG) 和乳酸脱氢酶 (LDH) 可升高，应进行检查。
畸胎瘤
纵隔畸胎瘤通常位于纵隔前间隙的胸腺附近。在良性肿块中，生化标志物通常不会升高。纵隔成熟畸胎瘤的内容物包括三个胚胎细胞层（外胚层、中胚层、内胚层）中的至少两个发育分化良好的组织学成分。中胚层元素以骨骼、软骨和肌肉为代表。内胚层成分包括胃肠、呼吸和内分泌腺组织。外胚层组织可以表现出皮肤、真皮附属物和鳞状上皮内衬的囊状结构。含有成形牙齿或骨骼的成熟畸胎瘤并不少见。影像学研究显示大约 20%-40% 的病例有钙化的证据，可能包括肿瘤壁或内部的钙化、成熟骨组织或牙齿。CT 扫描通常会显示边界清楚的肿块，其中包含囊性成分。当未成熟的胚胎组织与来自所有三个生殖细胞层的成熟元素混合时，定义为未成熟畸胎瘤。它们的临床意义在于它们可以形成带有出血和坏死区域的囊性结构。与成熟畸胎瘤不同，通常化疗后进行手术切除。
图1 患者21岁女性，体检发现前纵隔肿物，胸部CT扫描显示前纵隔混杂密度肿物，脂肪密度为主，可见钙化结节（红箭头）。
图2 患者37岁女性，胸痛、发热就诊，胸部CT扫描见前纵隔偏右见巨大囊性肿物，内见脂肪密度结节（a白箭头），肿物右下可见破口（b白箭头），形成的胸腔积液内见脂肪密度影（b红箭头）。
精原细胞瘤
精原细胞瘤是常见的 MGCT。它们的大体外观特征是密度均匀的分叶状肿块，伴有出血和坏死区域。在组织学上，细胞具有独特的细胞膜，显示出丰富的含有糖原的透明嗜酸性细胞质。这种特性可以很容易地通过高碘酸-希夫 (PAS) 染色来证明。大约三分之一患者的 B-hCG 血清水平升高。AFP 升高表明可能不是单一精原细胞瘤。大多数病例在发现时已经发生转移，最常见的是邻近淋巴结。CT 扫描将显示为边界清晰的大肿块，通常密度均匀。
图3 一名精原细胞瘤患者，胸部CT扫描显示前纵隔不规则肿物，内见钙化，局部与血管及胸壁分界不清。
图4 患者31岁男性，胸部CT扫描显示前纵隔肿物，该患者伴有上腔静脉综合征，病理证实为精原细胞瘤。
图5 患者26岁男性，体检发现纵隔多房囊性肿物，疑诊胸腺病变，术后证实为精原细胞瘤合并胸腺囊肿，推测为精原细胞瘤刺激引起的继发胸腺囊肿。
非精原细胞瘤分类包括MGCT其余的组织学亚型，包括卵黄囊瘤、绒毛膜癌、胚胎癌，或混合型。它们在 MGCT 中恶性程度最高。 卵黄囊肿瘤是最常见的组织学亚型，约占非精原细胞 MGCT 病例的 60%。卵黄囊肿瘤是软的灰白色肿块，有坏死和出血斑块。它们具有独特的肾小球血管周围结构，称为 Schiller-Duval 小体，与各种组织学类型交织，类似于性腺变异的表现。恶性病变具有界限不清的浸润性肿瘤的大体外观，细胞较大，具有原始的外观和模糊的细胞边界。绒毛膜癌瘤体较大，常有广泛的出血区域。从组织学上讲，它们是不同的早期胚胎细胞的混合物，通常仅在胚胎发生期间存在。
图6 患者21岁男性，因压力测试出现心悸就诊，行心脏MR发现纵隔肿物（a白箭头），PETCT提示肿物高摄取（b白箭头），术后证实为带有卵黄囊成分的非精原细胞肿瘤。
图7 患者24岁男性，干咳、胸痛、体重减轻就诊，胸部CT显示前纵隔巨大肿物突入右胸腔，病理证实为带有卵黄囊成分的非精原细胞肿瘤，并伴有上腔静脉综合征。
图8 患者54岁男性，因AFP升高进行检查，胸部CT扫描显示一个肿块位于后纵隔左侧椎旁区(a轴位、b冠状位)。肿块不均匀，边缘不规则。胸部MR扫描显示T2呈不均匀高信号（C）T1压脂增强扫描见不均匀强化。行CT引导下经皮穿刺活检，证实为卵黄囊瘤。
图9 患者29岁男性，颈部疼痛、咳嗽、咯血、呼吸急促就诊，胸部CT显示前纵隔巨大侵袭性肿块，穿刺活检证实为混合性生殖细胞瘤。
图10 患者26岁男性，咳嗦、呼吸急促，偶尔咯血一个月，到呼吸科就诊。胸部CT扫描显示，前纵隔低密度肿物伴双肺多发随机分布结节、肿块。病理证实为纵隔绒毛膜癌伴肺转移。
治疗
MGCT 的治疗指南与性腺 GCT 的治疗指南相似。由于这种疾病的罕见性无法进行大型前瞻性随机对照研究。根据国际生殖细胞癌症协作组 (IGCCCG)指南，非精原细胞 MGCT 被认为是“低风险”肿瘤。畸胎瘤和精原细胞瘤 MGCT 根据其肿瘤标志物和是否存在转移被归类为良性或中等风险肿瘤。良性成熟畸胎瘤对化疗无反应，因此在出现症状时建议手术治疗。手术切除包括正中胸骨切开术或后外侧开胸术。为避免重要结构受累而进行不完全切除的患者，如没有纵隔外浸润，不需要术后放化疗。对于低危肿瘤（非精原细胞瘤），一线治疗通常包括化疗，然后手术切除残余组织。化疗方案包括博来霉素、依托泊苷和顺铂 (BEP) 的组合，疗程取决于 IGCCCG 概述的分类类别。通常，异环磷酰胺代替博来霉素，以避免其已知的药物性肺损伤副作用。手术切除后化疗至关重要，因为残留的生殖细胞组织可能继续生长导致畸胎瘤综合征。复发患者中适合手术并能提高长期生存率的人，建议重复手术切除。对于重要器官附近有残留组织的患者，可以选择放射治疗。完成治疗后可能会复发，因此对这些患者进行第二轮化疗是有必要的。有研究表明无论使用何种化疗方案，挽救治疗的治愈率非常低（5% 到 10%）。
鉴别诊断
淋巴瘤、胸腺瘤、胸腺癌、肉瘤、结核病、重症肌无力。
预后
预后因素包括年龄、转移部位的数量、肿瘤的高危程度和生化标志物（AFP、b-hCG、LDH）的水平。诊断时较高水平的 AFP 和 b-hCG 与较差的预后相关。纵隔精原细胞瘤的 5 年生存率为 72% 至 100%，而非精原细胞瘤患者的 5 年生存率为 48% 至 65%。B-hCG 水平正常的年轻（<29 岁）非精原细胞恶性肿瘤患者预后较好。非肺内的脏器转移预后较差。精原细胞瘤未累及肺的情况下，5年生存率可达90%以上。
并发症
在疾病过程中，MGCTs可以侵犯转移到周围结构中。常见的转移部位是邻近的骨、肺、肝和胸淋巴结。在治疗期间，可能会出现与化疗相关的并发症。此外，手术也会引起脓胸、膈神经损伤、失血过多等术后并发症。
