衰老与认知过程和大脑神经生理学的改变有关。遗忘性轻度认知障碍(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)的主要症状是年龄和教育方面的记忆问题比正常情况下更为严重，而阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)患者除了记忆功能障碍之外，还表现出其他认知领域的障碍。生理老化中的静息态脑电图(resting-state electroencephalography, rsEEG)研究表明，低频振荡的功率在全局范围内增加，alpha活动减少并减慢。近来，慢振荡的增强和快振荡的减少，以及大脑功能连接的破坏，被描述为阿尔茨海默病的主要症状变化。最近的啮齿动物研究也支持人类在静息状态大脑振荡中年龄和AD相关变化的证据，以及通过gamma频带刺激的大脑刺激技术的神经保护作用。累积起来，目前的证据倾向于优化rsEEG特征，将其作为aMCI患者转化为AD风险的可靠预测因子，并绘制脑刺激治疗后的神经改变。
本文阐述了生理衰老、aMCI和AD中rsEEG振荡变化的最新证据，以及来自人类和非人类研究的各种脑刺激疗法的发现。本文发表在Progress in Neurobiology杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）。
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BRAIN：TMS-EEG研究：大脑反应为卒中后的运动恢复提供个体化数据
皮质运动兴奋性不受中央区mu节律相位的调节
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创伤后应激障碍（PTSD）的功能连接神经生物标记
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深部经颅磁刺激促进肥胖症患者减肥
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AJP:使用ASL灌注导向的经颅磁刺激治疗强迫症
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Biological Psychiatry: 利用脑成像改善经颅磁刺激治
θ短阵快速脉冲刺激治疗青年抑郁症的神经机制
经颅交流电刺激(tACS)：使大脑节律同步以提高认知能力
1. 引言
与年龄相关的认知衰退或正常的认知老化会导致大脑结构-功能发生非病理性的变化，这些变化均在正常年龄范围内。而轻度认知障碍(MCI)则是一种综合征，其特征是认知下降速度显著大于在人口学信息如年龄、性别和教育水平等方面匹配的正常人群，但不会显著干扰日常生活活动。在基于人群的流行病学研究中，65岁以上成年人MCI的患病率在3 %至19 %之间。尽管一些MCI患者保持稳定或随着时间的推移恢复正常，但约60 %的病例在诊断后五年内发展为痴呆症。MCI的遗忘亚型(aMCI)，也称为因阿尔茨海默病(AD)引起的MCI，显示出发展为AD的高风险，并被解释为疾病的前驱期。aMCI和非aMCI受试者之间的主要区别在于情节记忆领域(即学习和保留新信息的能力)，因为其他认知功能的得分几乎相同。
AD是一种进行性神经障碍，占痴呆症病例的60-80%，并在遗传上分为家族性和散发型。总的来说，超过90%的AD患者在60-65岁时表现为散发性的晚发型。AD的形态学特征包括淀粉样β(amyloid-beta, Aβ)肽的细胞外沉积，过度磷酸化tau蛋白的细胞内神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)的形成，神经斑块，以及大脑皮层和海马中进行性和大量的神经元和突触损失。Aβ42寡聚体的神经毒性作用也促使tau过度磷酸化，导致神经元细胞骨架降解，最终导致细胞死亡。早期突触破坏和突触丢失引发脑白质异常，降低大脑结构和功能连接性，以及进行性认知下降，并导致NFTs和Aβ肽的数量和空间分布大增。目前的证据表明，Aβ、tau、Aβ42和tau的脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)水平的测量以及大脑灰质体积的磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)测量是AD诊断的主要生物标志物。
图 1 人脑振荡的功能作用。在健康的大脑中，振荡被分为特定的标准频带，包括delta、theta、alpha、beta和gamma，具有不同的功能。
突触功能障碍长期以来被认为是AD早期认知障碍的最佳解剖学关联。它反映了aMCI和AD中认知缺陷的解剖学对应物，并且被表征为AD中认知下降和神经元细胞死亡之前的早期事件。在现有的探索大脑生理和病理老化的方法中，脑电图(electroencephalography, EEG)和脑磁图(magnetoencephalography, MEG)直接在突触水平实时反映大脑电生理活动。在过去的几十年里，已经开始了广泛的研究来检查与年龄相关的认知下降和AD中静止状态大脑振荡(节律)的变化。事实上，目前的证据普遍支持静息态脑电图/脑磁图(rsEEG/MEG)作为神经退行性变和从aMCI向AD转化的非侵入性预测生物标志物的有效性。最近对携带人源化Aβ序列或tau病的转基因啮齿动物模型的研究也与人类在AD主要形态学特征发展过程中的rsEEG变化的发现一致。
通过gamma带刺激刺激大脑作为一种调节记忆功能的潜在治疗方法也引起了相当大的关注。鉴于这一日益增长的研究领域，本文旨在回顾与年龄和AD相关的人类静态脑振荡改变的最新证据；AD患者的脑振荡和认知状态随后的已知脑刺激疗法的变化的证据；在AD啮齿动物模型中，静息状态和长期gamma-带刺激后脑振荡改变的新发现，并为今后的实验和临床研究得出结论和方向。将脑振荡作为EEG/MEG记录的共同特征的研究对理解神经交流和皮质连接性做出了重大贡献。由EEG/MEG和局部场电位(local field potentials, LFPs)记录的神经元反应可以在时域中进行表征，以研究事件相关电位/场，或者在时频域中研究振荡活动。它们包含三个主要组成部分，包括持续或自发的、诱发或刺激驱动的反应（即神经震荡），以及诱发或任务相关的成分。诱发反应和诱发成分与刺激的相位关系不同。诱发成分对刺激是锁相的，而诱发反应是非锁相的反应，并且表现出试验间的潜伏期变化。已有研究表明，诱发成分大多与自下而上的驱动过程有关，而诱发反应则归因于通过后向连接和横向相互作用的自上而下的调制。因此，研究表明诱发反应随着认知需求如注意力、期望、学习和感知而增强，尤其是在gamma波段范围(即30-70Hz)。尽管有一个共同的概念，即诱发成分和诱发反应可能反映不同的神经元过程和机制，但最近的证据表明它们可能存在在共同的机制。脑振荡在微观上调节神经元脉冲，在宏观上同步分布的皮层网络的通信。在各种时间和空间尺度内观察到的神经活动节律，传统上分为典型频带，包括delta(1–4Hz)、theta(4–8Hz)、alpha(8–12 Hz)、beta(15–30 Hz)、gamma(30–90 Hz)和高gamma(> 50 Hz)。这些振荡在神经交流和许多认知过程中起着积极的作用(图1)。然而，有许多不同的认知过程不能与这五种公认的大脑振荡直接联系起来。闭眼rsEEG包括前额叶区域的大的低频delta活动、前额中央区域的小得多的theta活动、前后部区域的alpha1(7.5-9.5 Hz)活动、后部区域的alpha2(10-12 Hz)和beta1(13-23 Hz)以及前额叶区域的高频beta2(24-30 Hz)和gamma活动。已经表明，两个距离较远的大脑区域中的相干EEG振荡反映了它们的功能合作。慢频率的振荡显示了远处大脑区域大规模神经元网络的合作活动，而高频振荡反映了附近皮层区域局部神经元群体的活动。大量研究表明，事件相关EEG/MEG振荡与各种认知过程之间存在功能联系。在事件相关电位(event related potentials, ERPs)中，delta振荡与额叶和扣带皮层中常见的广泛神经网络相关，可能具有抑制功能。这种联系反映了认知过程的贡献，例如通过关注一种刺激和抑制其他刺激而获得的注意力。theta振荡主要在额叶皮层观察到，对其他大脑结构有抑制性调节，通常与记忆过程和执行功能有关。已经表明，新皮质theta振荡代表与海马体的交流，海马体是一个服务于记忆功能的区域。alpha振荡代表记忆和注意力过程，并产生抑制与任务无关的大脑区域所需的功能抑制，以允许信息路由到与任务相关的区域。参与大脑区域的主动处理也与gamma带的神经元同步和alpha带的减少有关。这些与潜在注意力信息处理相关的节律变化表明，gamma和alpha活动之间存在交叉频率相互作用的大脑网络。根据激活的皮层区域，gamma振荡显示注意力集中的信息处理、记忆内容的主动维护或意识感知。然而，beta振荡的调节在很大程度上与运动相关的活动有关，包括运动观察、成像和执行，以及与感觉运动相互作用相关的认知过程，如在伸手抓握任务中接收视觉提示。总的来说，已经表明低频振荡与功能抑制有关，更快的gamma带振荡代表皮层激活。脑网络响应不同的环境或外部刺激而动态改变，并证明了学习、认知功能、生理衰老和精神障碍的影响。衰老的特征是休息时EEG频率、功率、形态和分布的渐进变化。与年轻成年人相比，生理老化与delta和theta频率范围的功率普遍增加、alpha活动幅度显著降低、背景活动减缓(优势alpha振荡)，以及在alpha波段，特别是在额叶大脑区域的动态相位同步的增强的复杂性有关(表1)。年龄相关的theta功率增加已被证明与脑脊液的总tau (t-tau)和磷酸化tau (p-tau)水平以及p-tau/Aβ42比率的结合有关，尤其是在大脑后部区域。这一发现表明theta振荡的增加是神经退行性变的早期迹象。研究还表明，大脑功能连接与年龄有关和rsEEG信号复杂性的降低，在AD患者中进一步受损。随着年龄的增长，运动皮层的基线beta功率也越来越大，这是由于该区域兴奋抑制回路和年龄相关的神经可塑性之间的平衡发生了变化。表1 MCI患者和AD患者rsEEG振荡异常的研究特点
Aβ，淀粉样β；AD，阿尔茨海默病；AMC，年龄匹配对照；aMCI，遗忘性轻度认知障碍；CSF，脑血流；DLB，路易体痴呆；FDG-PET，FDG正电子发射断层扫描；GFS，全局场同步；IAF，个体alpha频率峰值；MMSE，简易精神状态检查；MRI，磁共振成像；PD，帕金森病；rsEEG，静息状态脑电图；SCD，主观认知能力下降；tACS，经颅交流电刺激。
在AD中，后部区域快速振荡(alpha、beta和gamma频率)的减少和缓慢节律(delta和theta频率)的普遍增强是静息状态下EEG/MEG最常见的发现(图2)。对睁眼的alpha反应性(即抑制)也显示出从生理衰老到轻度AD的渐进损害，这与认知能力下降相一致(表1)。
图 2 rsEEG频谱功率分析代表aMCI患者、AD患者和年龄匹配对照组的delta、theta、alpha、beta1和beta2振荡。红色表示高频谱功率，蓝色表示低频谱功率。条形中的值反映了绝对频谱功率除以从每个受试者的所有频带获得的所有频谱功率的总和。地形图左侧对应左半球。AD，阿尔茨海默病；aMCI，遗忘型轻度认知障碍；rsEEG，静息状态脑电图。几种神经递质系统有助于皮质振荡的产生和同步化。例如，gamma-氨基丁酸能神经元在高频振荡的初级产生及其局部同步(如beta和gamma节律)中起着重要作用。谷氨酸能连接有助于控制高频振荡的强度、持续时间和长距离同步，胆碱能调节在高频振荡的快速、依赖状态的促进中起关键作用。尽管大脑神经递质系统在神经元同步性和AD的病因中起着重要作用，但神经振荡改变、大脑神经递质和认知表现之间的联系仅在少数研究中得到了关注。目前的研究正朝着证明rsEEG的发现可以作为可靠的预测因子来识别有转化为AD风险的aMCI患者的方向发展。研究表明，rsEEG可能用于区分各种类型的MCI或区分aMCI或AD患者与年龄匹配的对照组。例如，非痴呆淀粉样蛋白阳性受试者的振荡脑活动减慢(即delta和theta功率增加，alpha功率和峰值降低)已被证明与随时间推移的AD临床进展有关。此外，当患有路易体痴呆(dementia with Lewy body, DLB)和AD痴呆的人进行比较时，尽管两组与对照组相比表现出较慢的个体alpha频率(individual alpha frequency, IAF)峰值，但DLB的IAF和alpha源活动的慢度比AD更不正常。相比之下，AD患者的后位alpha2和alpha3源活动比DLB患者更为异常。这些发现表明，AD和DLB病患者可能普遍具有不同的rsEEG频率特征。alpha源的后半球间和半球内连通性也显示出类似的异常，并且在患有AD或帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的MCI患者中与对照参与者相比更低。这两组在功能性皮质连接方面也没有差异，因为在AD-MCI和PD-MCI患者中，上行胆碱能系统都受到损害(表1)。根据AD连续体模型，即从主观认知能力下降(subjective cognitive decline, SCD)到MCI到痴呆症的转变，已经证明有证据表明：1) 脑脊液中Aβ42水平降低和/或t-tau和p-tau蛋白水平升高，2) 淀粉样蛋白负荷增加，3) MRI确认的脑萎缩，以及4) 糖代谢降低与年龄匹配的同龄人相比，FDG正电子发射断层显像(FDG-PET)具有更高的认知能力下降和AD风险。在最近的一项针对SCD、MCI和AD患者的大规模临床研究中，发现增量和theta全局场功率(GFP；广义EEG振幅的单一测量值)增加与全局场同步(GFS；振荡信号瞬时锁相同步的全局量)减少之间存在显著相关性脑脊液Aβ42水平较低，p-tau和t-tau水平较高。这些发现暗示了rsEEG特征作为AD早期非侵入性生物标志物的有用性。相关研究表明，在aMCI和AD患者中，皮质rsEEG振荡的异常与皮质体积改变和认知测试分数相关。例如，对MCI和AD患者的研究证明了较低的灰质体积与较高的delta和较低的alpha1源之间的联系，除此以外，还发现了mini-mental state examination, MMSE评分与灰质体积之间的联系，以及枕叶alpha1振幅与枕叶灰质密度和MMSE评分之间的关系。还有研究报道了delta带中大脑功能连接和行为认知功能之间的联系(图3A)。研究还表明，增加的theta/gamma比值和alpha3/alpha2比值与转化为AD之间存在联系和较低的记忆测试分数(表1)。新的证据表明，AD的认知缺陷与大脑网络的中断有关。在过去的二十年中，多模态神经成像(结合来自多种技术的数据的成像)和神经生理学技术，以及先进的图论方法，已经被广泛应用于研究健康和疾病中的人脑连接体。图论是将复杂网络简化为描述脑网络结构与功能关系的图的数学方法。从图论的观点来看，大规模的功能性脑网络是具有诸如小世界特征(即，在局部专业化和全局一体化之间具有最佳平衡的网络)、中枢分布和连接、层级、中心性和模块化等属性的复杂系统。在AD研究中，基于rsEEG/MEG数据的图形分析表明大脑区域之间的功能联系减少，特别是在alpha和beta频段，具有小世界性质的网络的弱点，以及大脑脆弱性的增加。研究表明，AD中局部和全局连接性参数的减少导致大规模功能性脑网络组织从最优小世界网络结构向更随机类型偏离。大脑网络拓扑的这种改变导致大脑区域之间的交互效率较低，这支持了AD的脑连接断开假设。
图 3 A) eLORETA相关分析显示了delta带中大脑功能连接与认知状态之间的联系。A1) 俯视图和后视图中的左右MT区域。A2) 在AD患者和年龄匹配的对照组中，MT区域的delta滞后相位同步和MMSE评分之间存在显著的正相关(r=0.51，p<0.001)。B) 图论分析在AD中研究功能性脑连接性的应用。对AD患者和年龄匹配的对照者采用两种方法(即LPVG和相空间网络)对rsEEG数据进行图形分析。这两种方法都解释了AD中大脑区域之间的功能连接的弱点，特别是在alpha频率振荡中小世界性质的较大减少。AD，阿尔茨海默病；eLORETA，精确低分辨率脑电磁层析成像；MMSE，微型精神状态检查；MT，内侧颞叶；LPVC，有限穿透能见度图；rsEEG，静息状态脑电图。在清醒和睡眠状态下，通常在许多大脑区域观察到gamma振荡，包括新皮层、内嗅皮层、纹状体、嗅球、丘脑和其他大脑区域。抑制性中间神经元的存在及其通过gamma-氨基丁酸(GABA)突触的作用是所有这些脑区的共同特征，标志着GABA受体介导的抑制在gamma振荡形成中的贡献。gamma振荡活动有助于广泛的人类认知功能，如注意力、感知、物体识别、记忆过程、面部识别和情感范式，从中可以推断gamma同步是许多大脑功能的基本过程。然而，在AD中gamma振荡活动的发现是很有争议的。研究表明静息态gamma功率/同步性降低和延迟gamma响应，以及增加gamma带功率或连通性(即，交叉频率耦合(cross-frequency coupling, CFC))。正在进行的gamma-氨基丁酸能的病理性增加可能是由gamma-氨基丁酸能中间神经元网络的破坏引起的，导致中枢神经系统(CNS)中兴奋和抑制之间的不平衡。已经表明，抑制性神经元对大脑区域内和之间的神经群体的时间一致性有很大贡献，因此有助于维持中枢神经系统的正常生理状态。AD患者beta/gamma和低频带之间CFC强度的增强反映了同步性的增加，这也可能表明神经元网络的复杂性减弱，需要应用更多的神经资源来维持大脑的静息状态。gamma频率范围、测量技术(即功率、相干性、同步性等)研究之间的方法差异可能带来了一些结果上的差异。同样，疾病的严重程度和AD患者的药物治疗状态也可以解释一些结果上的差异。脑深部刺激(deep brain stimulation, DBS)是几种慢性疾病(如帕金森病、原发性震颤、强迫症(obsessive compulsive disorder, OCD))和医学上难治性癫痫的成熟治疗方法。DBS是一种侵入性神经调节外科技术，包括通过植入式脉冲发生器对特定脑区(如帕金森病患者的丘脑底核(subthalamic nucleus, STN)和苍白球内部(globus pallidus pars interna, GPi))进行慢性电刺激。刺激的效果可能超出目标解剖区域，包括更广泛的网络连接，这取决于所应用的刺激参数。研究已经证明，慢性DBS通过增强突触可塑性和神经发生来调节局部神经元活动并刺激神经元回路的逐渐重组。尽管DBS目前是运动障碍的常规治疗方法，但其对认知和神经精神障碍的疗效和安全性仍在调查中。一些新的临床前研究表明DBS是调节AD记忆的可能工具。迄今为止，已有一些临床研究对穹窿(130 Hz)、内嗅皮质(50 Hz)和Meynert基底核(20-50 Hz)的刺激进行了研究。越来越多的最新影像证据表明，穹窿的变化可能是MCI和AD诊断和进展的生物标志物。例如，AD的磁共振成像容积研究显示了包括穹窿在内的边缘叶结构的萎缩。穹窿是“颞叶记忆系统”内的白质束，包括海马、杏仁核、前丘脑、下丘脑、乳头体、基底前脑、隔区、穹窿、眶额和海马旁皮质。它被认为是海马体、下丘脑乳头体和丘脑前核之间的联系(图4B)。穹窿携带海马传出投射到内侧间脑，这对正常的海马活动有重要贡献，并形成海马的主要胆碱能输出通道。虽然穹窿的选择性损伤已被证明会导致顺行性遗忘，即形成语义和情节记忆，但对颞叶回路内其他结构的损伤也会导致类似的缺陷，表明回路完整性的重要性。
A)深部脑刺激(Transcranial alternating current stimulation, DBS)：立体定向手术中，将DBS电极插入穹窿降柱的角度。实线表示平均角度65.7°，虚线表示标准偏差7.5°。B) 左图描绘了常见的非侵入性脑刺激形式。B1) 经颅直流刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)。B2) 经颅交流刺激(transcranial alternating current stimulation, tACS)。B3) (重复)经颅磁刺激(rTMS)。临床前研究支持穹窿中相对中等的DBS电流密度(2.5–3.5V)对记忆的有益效果，而与应用的频率无关。穹窿的刺激不依赖于频率的原因可能与其作为一束有髓纤维的形态有关。在Laxton等人对6名接受双侧穹窿DBS(即130Hz和3.0–3.5V的慢性刺激)的AD患者进行的第一阶段研究中，在一年的随访后，报告了包括内嗅区和海马区在内的记忆回路中神经活动的增强。这项研究的第二阶段是一项随机双盲试验，对42名轻度AD患者进行了研究，但在12个月时没有显示出显著效果。总的来说，需要精心设计的随机对照试验来进一步阐明DBS效应的神经基础及其对AD患者的疗效。在神经精神疾病中通常用于脑刺激的各种非侵入性技术中，电流刺激和经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulations, TMS)被认为是最成熟的方法。经颅电流刺激(transcranial current stimulation, tCS)是一种亚阈值神经调节技术，包括直流(tDCS)和交流(tACS)两种电流变体，并已被证明会对相关的大脑网络产生可塑性影响。理论上，任何归因于大脑振荡的认知功能，如记忆、智力和创造力，都可以通过脑刺激来调节(图4A)。在Naro等人2016年的研究中，使用tACS方案调节gamma振荡导致gamma振荡部分增加(即40-120Hz)，并改善了AD组中未发现的MCI患者的一些神经心理学测试。研究表明，MCI患者在调节额顶叶网络内的gamma振荡方面没有表现出改善，他们转化为AD的风险更高。在经颅磁刺激中，一个非常短的强磁场穿透颅骨，可以对皮层神经元进行聚焦和有效的刺激，并引起动作电位。从诊断的角度来看，颞下颌关节紊乱病的研究表明，运动皮层中的AD的神经病理学进展与通常被认为是该疾病更具体目标的其他大脑区域平行。已经表明，在轻度AD中，感觉运动系统过度兴奋，但没有临床上明显的运动表现，这与疾病的严重程度和进展有关。运动皮层过度兴奋可能是由于Aβ沉积引起的兴奋和抑制回路之间的不平衡、gamma-氨基丁酸释放的减少、谷氨酸能过度激活和/或皮层乙酰胆碱水平的降低。出于治疗目的，重复经颅磁刺激(rTMS)包括在一段时间内以高(≥ 5Hz)或低(≤1Hz)频率传输的几个脉冲序列，可调节神经活动和大脑兴奋性。而高频rTMS刺激目标皮层区域的神经元活动，低频rTMS抑制刺激区域的神经元活动。AD的随机对照试验(randomized controlled trialRCT)研究表明，在背外侧前额叶皮层应用高频经颅磁刺激后，认知状态有所改善或多个脑区，对情绪和功能表现没有影响。在过去的几年里，对有认知障碍的成年人的音乐干预受到了越来越多的关注。音乐是独一无二的，它能激发记忆和情感。音乐训练已经显示出可以改善与年龄相关的认知衰退。研究支持早期或以前的音乐经验与老年人处理语言能力增强之间的联系。即使是适度的早期音乐训练，也能在老年人经历音乐几十年后，对保持他们的认知能力产生持久的影响。最近的系统综述和meta分析研究得出结论，有积极的证据支持音乐疗法作为对破坏性行为和焦虑以及认知功能、抑郁和生活质量的治疗。也有人认为音乐可以刺激大脑振荡，改善神经元放电的同步性。例如，愉快的音乐可以增强整体EEG的能力，尤其是在右额叶和颞叶的beta和alpha频率上。尽管大量的行为研究证实了音乐对增强大脑/认知储备的有效性，但神经生理学和神经影像学研究的缺乏使得很难自信地将音乐疗法称为与年龄相关的认知衰退和痴呆症的循证实践。因此，需要系统的精心设计的研究来理解声音的节奏方面如何作为神经一致性兴奋剂发挥作用，并促进健康和疾病中的大脑可塑性。如果您对脑电等数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务。（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
第二届脑电机器学习数据处理班（南京，4.6-11）
第十一届近红外脑功能数据处理班（上海，4.13-18)
根据人类研究，啮齿动物研究也证明了年龄的证据。例如，研究表明早期改变的神经元连接和强烈的theta-gamma振荡解耦，增加delta和theta功率，衰减的beta和gamma功率，以及EEG频带功率的普遍降低。神经振荡由包括动作电位和低频脉冲在内的神经活动记录的周期性变化来表示。LFP的特征是局部神经元群体膜电位的细胞外记录电压波动，这种波动源于兴奋性和抑制性突触后电位，主要由动作电位输入驱动。在啮齿动物LFP研究中，海马体表现出不同类型的脑振荡，包括theta振荡(~4-12Hz)、gamma振荡(~25-100Hz)和sharp wave-ripple(SWR)复合物(~110-250Hz波纹叠加在~0.01-3Hz上)。由行为和大脑状态调节的theta振荡有助于记忆的形成。theta节律的中断导致空间记忆缺陷和theta样节律的恢复，这已被证明能恢复学习能力。在健康的啮齿动物和人类中，在海马体和内皮细胞中发现了与theta振荡的特定相位相协调的强gamma振荡，称为theta-gamma CFC。通过这种耦合，较慢的theta振荡传播到更广的区域，并同步各个区域的局部gamma震荡。尽管theta振荡协调海马体和皮层内gamma发生器的活动，但gamma震荡调节每个区域神经元群体的尖峰时序。通过在EC和海马体中共享theta节律的多个gamma振荡器的同步被称为“gamma同步”或“gamma耦合”。海马theta-gamma CFC的强度与任务需求有关。海马体从皮层接收大部分输入。在投射到海马体之前，大脑皮层整合了来自不同感觉模式和皮层区域的信息。一般认为，内侧EC(medial EC, MEC)处理空间信息，外侧EC(lateral EC, l EC)经常编码嗅觉输入，并且它们都在AD的早期阶段受到影响。已经表明，在与AD相关的gamma振荡变化开始时，LEC先于MEC，其特征是gamma频率和功率降低。在淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)转基因动物中，Aβ通过嗅觉回路广泛沉积，导致神经元萎缩、树突异常、突触丢失和轴突变性。嗅球紧密相连，主要通过前嗅核。研究表明，在静息状态和气味诱发活动期间，两个嗅球的LFP之间的一致性在AD小鼠的beta振荡中被显著破坏，这是由Aβ依赖性受损的神经传递和突触及神经元的丧失引起的(图5)。这一发现表明beta带一致性在嗅觉系统和AD早期诊断中的潜在作用(表2)。人类研究还证明嗅觉系统的功能障碍是识别和监测AD进展的主要标志之一。
图 5 同时记录12-13个月大的野生型和应用型APP/PS1小鼠的两个OBs。
A-D) 代表性的硫黄素-S和抗Aβ (6E10)染色显示AD小鼠OB有明显的老年斑(B中箭头)和Aβ沉积(D中箭头)。
E) 双侧光突发交换(E1)中电极放置的示意图和组织切片显示了两个光突发交换中的典型记录位点(E2，箭头)。
F) 从WT (F1)和AD (F2)小鼠的两个OBs记录的原始LFP数据。
比例尺：100 μm；Aβ，淀粉样β；AD，阿尔茨海默病；Gcl，颗粒细胞；LFP，局部场电位；LOB和ROB，左右嗅球；WL，野生型。
表 2 在AD啮齿动物模型中探索脑振荡和gamma带刺激的研究特征
Aβ，淀粉样β；APP，淀粉样前体蛋白；CFC，交叉频率耦合；DBS，脑深部刺激；EC，内嗅皮质；EEG，脑电图；ERs，电生理记录；FS-PV，快速尖峰小白蛋白阳性；LTP，长时程增强；mEC，内侧内嗅皮质，mPFC，内侧前额叶皮质；MWT，Morris水任务；Nav1.1：电压门控钠通道的亚单位；NOR，新目标识别；OFT，开放场试验；PCR，聚合酶链反应；PD，帕金森病；PS1，早老素1；p-tau，磷酸化tau；PV，小白蛋白细胞；Tg，转基因；WT，野生型；5XFAD，5个家族性AD突变。在不同AD模型中的研究表明，异常theta振荡活动和Aβ沉积导致的theta-gamma CFC减少具有优先性，以及早期累积tau过度磷酸化和海马theta振荡变化之间的关系。提示在疾病早期，可溶性Aβ寡聚体破坏突触兴奋和抑制的平衡，改变局部神经元回路和大规模网络的功能。然而，gamma振荡损伤优先于Aβ病理的机制尚未阐明。相比之下，在AD患者出现临床症状之前几年就开始出现斑块病变。因此，有人认为，人类大脑可能比啮齿动物更善于补偿受损的gamma振荡，或者人类和啮齿动物的AD模型对早期AD病理的反应不同。因此，AD小鼠模型中gamma振荡损伤与人类AD的相关性需要在未来的研究中进一步关注。最近LFP的研究通过调节神经元和胶质细胞的反应来减弱类AD的神经病理学，阐明了gamma振荡在信息处理中的作用。已经表明，神经元回路中兴奋和抑制之间的不平衡可以通过gamma刺激和AD脑中节律性神经活动的重组来挽救。对多种AD小鼠模型的研究证实了30-40Hz感觉或磁刺激对神经元和小胶质细胞的神经保护作用，这有助于改善与AD相关的神经病理学和认知障碍。例如，施加40Hz的听觉刺激导致5XFAD小鼠听觉皮层和海马区的Aβ负荷减少，小胶质细胞、星形胶质细胞和脉管系统发生明显变化，空间和识别记忆得到改善。在tau病小鼠模型中使用40Hz的感觉刺激也显示了p-tau的减少(表2)。在最近对APP小鼠的研究中，虽然在高gamma频率(100Hz)下对EC穿孔路径的光遗传刺激在斑块形成和保留记忆功能之前诱导了脊柱细胞密度的增加，但将这种刺激应用于投射到DG的更广泛的兴奋性EC细胞阵列(类似于DBS)并不能对记忆损伤做到有效回复。据推测，记忆巩固过程中的记忆痕迹对多种记忆做出贡献，大量这些细胞的伴随激活可能会破坏单个细胞群的选择性激活。因此，刺激一个更有针对性的植入细胞群可能有助于有效地恢复特定的记忆，这可能是对AD中人类数据库研究的提示。此外，还发现电刺激诱发的高频DBS (130Hz)可挽救TgCRND8小鼠的空间记忆缺陷并降低Aβ负荷。与年轻小鼠相比，DBS没有降低老年小鼠的Aβ负荷。这一发现可能意味着DBS可能仅在AD的早期通过斑块依赖机制发挥作用。本文重点介绍了MCI和AD中rsEEG振荡改变的最新证据，揭示了一些MCI转化为AD的rsEEG预测因子; AD患者脑刺激的结果和潜在机制，rsEEG振荡中与AD相关的变化，以及在AD啮齿动物模型中的gamma-带刺激发现。总的来说，目前的人类证据支持rsEEG作为识别有AD风险的aMCI患者的可靠预测因子, 并且各种脑刺激方法对aMCI和AD的神经变化具有积极作用。最近的啮齿动物LFP研究也符合人类EEG的发现，并证实了gamma-带刺激在改善AD相关的记忆障碍和神经病理学方面的神经保护作用。与已证实的gamma波段DBS对治疗抵抗运动疾病和情感障碍患者的治疗益处相反，对AD患者进行DBS gamma刺激的结果是不确定的。尽管对DBS的作用机制尚不清楚，但对AD啮齿动物模型的研究表明了几种潜在的机制，如成年海马神经发生中斑块的减少和增强，局部神经元的兴奋或抑制、神经传递的调节、受损回路活动的恢复或大脑活动的同步化。未来的动物研究需要进一步阐明AD中gamma-带DBS的神经生理学基础，这也可能为人类研究揭示一些理论和技术线索。关于AD的病因学，转基因啮齿动物模型通常再现与家族性AD的病因学相关的主要特征。鉴于不到10%的AD患者被归类为家族性，AD更经常是散发性的。家族形式与三个主要基因(APP、presenilin1和presenilin2)的突变有关，而许多环境因素可能有助于发展为散发形式。因此，动物研究与认知障碍和AD病理学的相关性可能更有说服力，如果在正常衰老期间在野生型啮齿动物中建立类似的研究轨迹，可能会有更清晰的发现。在AD的啮齿动物模型中，gamma振荡损伤优先于Aβ病理学的机制也是不确定的，同样需要进一步澄清。总的来说，静息态大脑震荡对于研究阿尔茨海默症和aMCI都具有重要作用，需要在以后的研究中加强对高频脑刺激如何影响神经恢复和低频震荡与认知之间的关系进行更深入的研究。
