美国病例分享：HER-2阳性胃癌患者的治疗
患者，66岁男性，有4个月的食欲下降和弥漫性腹痛病史。化验血红蛋白9.5 g / dL。内镜活检：显示分化良好的乳头状腺癌，浸润到固有层。腹部/骨盆CT：胃窦边缘模糊，直径5.1cm。超声内镜提示肠道外面有强回声。
诊断为：IV期胃腺癌；HER2：3+，PD-L1：0％，NTRK -，MSS。
开始使用FOLFOX [亚叶酸，氟尿嘧啶，奥沙利铂]+曲妥珠单抗治疗5个周期，影像学检查发现3个新的肺部小病变，提示进展。治疗方案更改为多西他赛+雷莫芦单抗，治疗4个周期后，出现中性粒细胞减少症，停用上述方案。患者开始接受DS8201治疗，重复HER2检查未见阳性。
胃癌的治疗需要外科手术切除的外科医师，分期的肠胃病学家，组织学诊断和分子检测的病理学家，还有放射肿瘤学家和医学肿瘤学家的评估。我们倾向于将病例提交进行多学科讨论。
胃癌的分子检测
通常对所有新诊断为IV期胃癌的患者进行NGS测序。
在管理中，尤其是在一线治疗中，重要的生物标志之一是HER2 / neu。HER2 / neu表达的患者将受益于化疗加曲妥珠单抗。另一个重要标志是MSI（微卫星不稳定性）。具有微卫星不稳定性的患者将在预先设置的情况下从免疫治疗中受益。同样，PD-L1的表达是通过使用CPS [综合阳性评分]来衡量的，CPS是免疫治疗反应的重要预测因子。
此外，液体活检是可利用的。可以连续使用它们来监测患者从一线治疗，二线治疗到三线治疗的分子概况变化。
胃癌的治疗选择
分子检测会影响一线治疗选择。对于HER2 / neu阳性的患者，选择曲妥珠单抗加化疗。MSI高的患者，考虑采用免疫治疗方法。对于具有高CPS [综合阳性评分]的患者，考虑免疫治疗与化学疗法的组合。
一线治疗出现进展后，二线常用的是称为雷莫芦单抗+紫杉烷类药物（通常为紫杉醇）或者多西他赛的组合。在随机试验中，这种组合已显示出对二线治疗有益。二线治疗方案中的其他选择可能包括仅使用化学疗法，例如紫杉烷或伊立替康；或单独使用雷莫芦单抗，这在随机的3期临床试验中显示为有益于二线治疗的单一药物。
当患者在二线治疗中进展时，三线治疗中有哪些选择？从HER2 / neu阴性的患者开始，在三线治疗中，通常使用另一种化疗方法：例如TAS-102、或伊立替康。在一线和二线中未接受免疫治疗的患者可能在三线中获得免疫治疗，而且我们的数据表明该方法在该环境中也具有活性。
HER2 / neu阳性的患者三线治疗呢？在DESTINY-Gastric02试验中，诊断为HER2 / neu阳性的患者被随机分配到三线治疗，以接受选择的化疗或DS8201治疗，显示DS8201在反应率、无进展生存期和总体生存期均具有优势。并未对进展的患者进行HER2 / neu过表达的测试，大多数患者使用了原来的组织。在DESTINY试验中观察到的一个特征是，HER2 / neu表达较高的患者倾向于对此药产生更好的反应。
此外重要的是，要认识到HER2 / neu阳性胃癌的生物学特性与HER2 / neu阳性乳腺癌的生物学特性并不完全相同。例如，我们了解到曲妥珠单抗在胃癌中从一线治疗延续到二线治疗没有益处。类似地，靶向该途径的其他方法，例如使用帕妥珠单抗和拉帕替尼，在乳腺癌中显示出疗效，但在胃癌中无效。原因在于在胃癌中HER2 / neu受体表达的异质性，并且胃癌中的异质性似乎高于乳腺癌。因此，在原发肿瘤和转移部位的表达之间存在差异。
其次，有一小部分患者在接受曲妥珠单抗治疗后可能会失去HER2 / neu表达，并且可能在二线和三线治疗中针对该途径提出挑战。已探索的第三个抗性机制是替代信号通路的发展。这些可能包括MET或其他信号传导途径，即使您阻断HER2 / neu途径，也可能导致冗余信号传导。这些抗药性机制可以解释为什么靶向HER2 / neu途径的这些顺序策略中在胃癌中不如乳腺癌那么成功。
胃癌的未来方向
我们已经采用的疗法改善了胃癌患者的生存，但是不幸的是，大多数IV期疾病的患者还是会进展，并且对所有可用疗法均变得难以治疗。因此，我们需要更有效的全身疗法。对该疾病进行积极研究的一个领域包括免疫疗法的作用。近来我们已经看到数据表明，与化学疗法联合使用的免疫疗法在一线环境中可能是有益的，特别是对于nivolumab。
另外，我们必须根据患者的分子特征选择治疗，这种生物标志物谱不断扩展，将使我们能够更好地选择患者，使其从前线，二线和三线治疗中受益。
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