成功的基因治疗制造和商业化的见解

美国国立卫生研究院(NIH)于1989年进行了第一项经批准的基因治疗研究,首次证明人类细胞可以通过基因改造并无损地返回患者体内。自那时以来,该行业已大幅增长,截至2019年8月,有22种基因和基因修饰细胞疗法获得各国监管机构的批准。截至2020年10月,有6种基因和基因修饰细胞疗法已获准在美国使用,包括2020年7月对基因疗法Tecartus™的最新批准.

临床试验继续增长,截至去年底,全球有352个基因治疗和452个基因修饰及细胞免疫疗法在临床试验中。虽然目前的大多数试验仍处于第一或第二阶段,但基因治疗的比例为91%,基因修饰及细胞免疫疗法的比例为97%,全球有近50项试验处于第三阶段,这表明未来几年很可能会有几十种基因治疗产品获得批准。事实上,FDA预计每年新的基因治疗应用将翻一番,前FDA专员Scott Gottlieb预测,到2025年,美国每年将批准10到20种基因治疗。

支持这一临床和商业进展的是大量投资和公司增长。2019年,基因和基因修饰细胞疗法的投资额达到76亿美元,创历史第二新高。目前全球有496家基因疗法公司在开展业务。然而,这一成功并非没有挑战。正如我们在这本电子书中所涵盖的,基因疗法将彻底改变当前的医疗模式,从患者治疗到药物供应物流,而实现这些疗法的承诺的最佳方式仍在不断发展。

基因治疗如何工作?

基因治疗是利用基因修饰技术来修复、替换或纠正身体的损伤。为了使基因疗法发挥作用,必须将遗传物质引入细胞以治疗疾病,这是通过有效地使用载体递送系统来实现的。病毒是传递遗传物质的良好载体,因为它们已经进化到通过感染细胞来传递基因。用于基因治疗的病毒载体被修改以确保它们不会在患者体内引起传染病。基因治疗最常用的病毒载体包括逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)和慢病毒。虽然非病毒的基因治疗方法正在探索中,但病毒载体仍然是最流行的方法,迄今已有三分之二的临床试验通过病毒载体进行。

基因疗法可以通过将载体直接注射到患者体内(活体内)或将载体注射到从患者的血液或组织采集(活体外)获得的特定细胞中来递送。通过一种称为转导的方法将载体导入患者细胞。通过体外方法,修饰后的细胞随后在细胞培养中扩增,然后再注射回患者体内。

非病毒方法提供了一些优势,包括传递更大的基因、简化生产和减少生物安全问题。然而,它们在传递遗传物质方面效率较低,而且在某些情况下,治疗效果是短期的。最近在非病毒方法学方面的改进使人们对这种方法越来越感兴趣。

适应症

也许人们谈论最多的基因疗法是用于癌症免疫治疗的基因修饰细胞疗法,这是有充分理由的。美国临床肿瘤学会(ASCO)的《2018年临床癌症进展》报告将嵌合抗原受体T细胞过继免疫治疗(CAR T)列为今年最重要的临床癌症进展。cart疗法既是基因疗法又是免疫疗法,常称为基因修饰细胞疗法。简言之,cart从患者身上提取称为T细胞的免疫细胞,然后通过基因工程使其表达嵌合抗原受体(CARs),从而识别患者的癌细胞。然后将细胞输回患者体内(这一过程称为过继细胞转移,或ACT)。这些工程细胞在血液中循环,成为靶向并杀死表达抗原的癌细胞的“活药”。随着cart在临床试验中的许多早期成功,它有望用于治疗多种血液和实体肿瘤。

毫不奇怪,癌症是迄今为止被研究的最大的适应症类别,65%的基因治疗临床试验在这一领域进行。其次是遗传性单基因疾病,占11.1%,其次是传染病(7%)和心血管疾病(6.9%),排在前四位。

基因治疗从实验室走向商业化

如前所述,基因疗法代表了一种新的模式,既有治疗上的,也有在更大的医疗保健范围内如何管理的。这对几个关键领域产生了广泛的影响,包括:监管、制造、患者教育、报销以及物流和配送。虽然这一过程可以以现有的生物制剂为模型,但基因疗法有许多不同之处需要解决。

随着临床的成功和市场投资的增加,许多基因治疗公司都在寻求领先疗法的生产和商业化。然而,在研究如何以适当的规模和合理的成本安全地生产这些产品时,仍有一些挑战必须加以考虑。使这项任务复杂化的是,没有“一刀切”的方法,因为基因治疗产品很复杂,可以用多种载体和细胞系以多种方式制造。

基因治疗制造

基因治疗制造是基因治疗能否成功商业化的关键环节。利益相关者在开发过程中尽早纳入工艺开发和制造计划,以跟上基于基因的产品在临床领域的快速发展,这一点很重要。在产品尚未完全定型之前过早地投资于制造技术和承担制造过程不能生产出正确产品的风险之间,有一个关键的平衡点。另一方面,投资太迟意味着试图扩大一个可能无法满足需求的过程,这可能会变得非常昂贵和有风险。在本出版物中,我们将重点介绍病毒载体的制造。

该行业的制造能力也备受关注,据估计,病毒载体的生产能力比目前和未来的商业供应需求低1-2个数量级。由于一些疫苗开发项目也使用病毒载体,COVID-19大流行增加了紧张的生产能力。目前正在努力通过增加新的制造设施和额外的生产能力,在短期内减少产能短缺。然而,最持久的产能增长将来自改善生产实践,以提高工艺生产率。包括提高生产力的工程细胞系、改进质粒和结构以及促进过程恢复的进展都是目前正在探索的领域。例如,目前的工艺回收率很低,不到20%。如果你把回收率提高到50%,生产要求可以减少2.5%。

基因治疗公司还需要了解,基于他们的产品是否满足了未满足的需求,或者是否解决了严重的威胁生命的问题,他们可以利用哪些调控途径。因此,对于基因治疗的开发者来说,有几种快速的途径可以利用。如果产品是在一个快速时间表下指定的,那么这将影响生产时间表,因此需要在工艺设计、放大、鉴定和持续验证期间加以考虑。

评估现有流程

许多制造病毒的临床前过程都是基于学术协议,在这些协议中,规模和质量并不是最重要的。确定当前工艺是否可扩展到临床和商业制造,以及是否能满足质量要求是很重要的。对原材料、电池基板和工艺耗材的良好生产规范(GMP)要求更高,获得这些关键项目的潜在长交付周期可能是一个挑战。因此,评估现有工艺将有助于临床和商业制造的设计工艺开发。它还将有助于制定准确的时间线,因为需要更多改变的学术过程将需要更长的时间才能转向临床/商业兼容的过程。

可扩展性

规模是设计制造工艺时最大的考虑因素之一。这可能是一个挑战,尤其是如果一个产品的批准时间表加快。确定规模意味着确定临床试验和最终商业化生产需要多少材料。预计生产规模的计算方法是每年接受治疗的患者数量x剂量/每年所需的批数。例如,如果你计划每年治疗200个病人,每个病人的剂量为1014个病毒基因组(vg),那么你需要了解一个过程和一个设备在一个批次中能产生多少。

由于产品需求和接受治疗的患者数量通常会随着产品在临床试验阶段和商业化阶段的进展而增加,因此设计过程的可扩展性和关键质量属性的良好特征非常重要。因此,在流程开发和优化方面的投资必须有适当的时间安排,特别是如果产品已经获得监管机构的加速批准程序。

基因治疗也有可能不需要扩大规模,例如在罕见的单基因疾病中,患者数量非常少。在这些情况下,可以满足所有产品需求,而无需扩大规模。这就是为什么理解疾病适应症的规模在制造工艺设计中如此关键。
内部或外包制造
据估计,超过65%的细胞和基因治疗生产外包给合同制造商,基因治疗开发商可能需要等待18至24个月才能获得合同开发和制造组织(CDMO)的生产能力。这使得开发商建立通过获得内部或外包的制造资源,在开发时间表的早期制定制造计划。
正在接受治疗的患者群体是决定内部生产与外包给CDMO生产的关键因素。在传统医学中,某一特定疾病的发病率与患病率之比预计会很高,因此资本支出,例如建造制造厂所需的资本支出,可以在若干年内摊销。相比之下,对于遗传性疾病,发病率与流行人口的比率可能相当低。这意味着,流行人群在上市后的头几年得到治疗,然后只需要一个制造厂来治疗发病人群,而发病人群对于罕见和超罕见疾病来说可能非常少。这意味着,为单个基因治疗建立生产设施所需的资金必须在产品上市后几年内摊销。这可以使建立自己的设施相当高的商业案例。
除了花费和投入资本来建立生产能力之外,还必须考虑基因治疗公司及其管理所需的时间和资源。根据最近一份关于英国细胞和基因治疗行业当前和预测技能需求的报告,从2019年到2024年,工作岗位将增加112%。生物加工角色(包括制造业、供应链和物流、工艺开发和总体质量)将增加126%。对熟练员工需求的增加引发了对行业增长所需招聘或留任的担忧。参与报告的公司也表示担心,学术课程没有培养出适合行业的毕业生和研究生。7为了满足这一需求,已经建立了基因治疗培训中心。例如,BioCentriq™ 是新泽西创新研究所(NJII)的细胞和基因治疗开发与制造中心和卓越中心。位于瑞士弗里堡的生物工厂能力中心(BCC)是另一个提供基因治疗生产实践培训的组织。
公司必须能够确定设施的设计和规模要求,通常对最终所需的规模、潜在的发射数量和市场渗透率的确定性有限,以指导规划。在产品需求获得更大的确定性之前,外包可以作为一个有效和经济的桥梁。然而,对于那些很难找到CDMO合作伙伴或在他们需要的时间范围内获得生产机会的基因治疗公司来说,建立一个小型的早期GMP设施可能是有意义的。也有一些独特的合作协议可以用来代替完全外包,例如,单产或公寓安排。最终,基因治疗公司将不得不权衡几个因素,然后再决定是外包制造还是内部制造,以及实施每个方案的适当时间。
制造工艺
病毒载体系统是迄今为止最广泛使用的方法,以提供治疗性基因产品,因为他们的传染性和能力,介绍特定的基因进入细胞。除了创造一种安全有效的产品外,该行业还必须研究提高产能、降低商品成本、提高治疗效果的方法,并采用分析方法,这些方法不仅能够实现流程优化,还可以提供对监管部门批准至关重要的信息。在改进现有方法的若干方面取得了进展,出现了一些关键的重点领域。这些将在后面的制造文章中广泛介绍。
无菌生产控制
无菌处理被称为“在受控环境中处理无菌材料,其中空气供应、设施、材料、设备和人员受到管制,以将微生物和微粒污染控制在可接受的水平。”虽然无菌控制在医药制造中司空见惯,基因和基因修饰的细胞疗法使无菌过程更加关键。
对于病毒载体的生产来说,了解过程中的无菌控制水平是很重要的。无菌控制在封闭式生产过程中更有效,而在手动、开放式生产系统中较少。此外,重要的是要考虑是否载体体可以消毒。例如,病毒清除在某种程度上被用于AAV和慢病毒过程中,这赋予了病毒的安全性水平。清除大量污染物的水平和可用的方法决定了污染风险最大的区域。
基因修饰细胞疗法的风险更高,因为在这些过程中通常有更多的开放手术。这些培养物通常包括高风险的动物源性原料。此外,常用的病毒清除和无菌过滤方法在这些疗法中是不可能的。因此,注重防止污染是最好的办法。这意味着良好的无菌技术,转移到自动化过程中,并尽可能消除操作人员的处理。此外,在用于培养前,对原料进行无菌过滤以去除或灭活任何病毒或细菌也很重要。
监管方面的考虑
目前,美国有六种已获批准的基因疗法,数百种产品正在研发中。FDA已经通过雇佣更多的评审人员和快速制定急需的监管框架来应对这一挑战。然而,在2020年,监管方面也出现了令人失望的情况。这包括FDA拒绝批准BioMarin的血友病A基因治疗。另一个挫折发生在Audentes Therapeutics在其停止的基因治疗临床试验中报告了第三例死亡,原因是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病。死亡的3名患者均来自高剂量AAV载体队列。高剂量AAV载体在治疗中的应用一直备受关注。研究人员正在研究针对特定组织的工程衣壳的方法,从而降低剂量要求(更多细节见上游制造文章)。这些挫折带来的好处是,纯化和分析方面需要改进,随着研发人员和监管人员对基因治疗特点的了解不断扩大,FDA可能会期待更多的数据。更全面的监管审查将在下面的监管文章中提供。
补偿策略
基因疗法给付款人带来了新的不确定性。从付款人的角度来看,昂贵的一次性治疗的风险很高。这并不奇怪,传统模式下,付款人支付较低的费用,在一个较长的时间内治疗。在这个模型中,付款人随着时间的推移对他们的投资产生价值。在基因治疗模式下,他们先期支付了一大笔费用,而这项投资的价值要到很久以后才能累积起来。更为复杂的是,如果认购者退出了一项计划,那么付款人就没有机会获得他们投资的价值。
由于基因疗法是一种新型药物,因此其性能持久性仍存在不确定性,人们希望这种疗法能够治愈或持续很长时间,但这一点尚未得到证实。较小的计划将有一个更困难的时间来计划这些罕见的情况,并确定在什么情况下,他们重新预算。
好消息是,现在绝大多数的付费者都在为基因治疗买单。他们正在与基因治疗开发商合作,创建新的融资和报销解决方案,以确保所有计划成员作为付款人的可持续性过渡支付模式,以应对一次性高成本基因治疗的挑战。有关付款人目前使用的具体报销解决方案,请参阅我们关于报销的文章。
供应链安全性
传统的生物制品供应链经过多年的发展和完善。它已经经过审查,以确保供应链的每一个方面都有安全措施和冗余,以减轻任何风险。尤其是基因疗法和基因修饰细胞疗法,其中一些措施是不可能的。例如,基因修饰细胞疗法是个性化的自体疗法。这不仅需要向患者提供治疗,还需要协调和收集患者材料到制造地点。此外,这些活动必须按照非常紧迫的时间表进行。例如,诺华表示,从收到患者材料到产品退货的目标生产周期仅为22天。Gilead已经声明Yescarta®的中间周转时间是17天。与传统的生物制剂不同,这些疗法没有冗余。他们是个性化的病人;没有备份,也没有出错的余地。
这些疗法的运输也很复杂,它们需要严格的温度控制、产品安全性,并且必须不断监测其合规性。根据Cryoport最近发表的一篇关于细胞和基因治疗供应链的文章,他们指出“一个运输系统应该包括以下要素:通过先进的超过ISTA标准的内外包装进行验证和减震;最先进的杜瓦瓶技术和再验证工艺,确保每次装运的低温保持时间都得到积极监测和确认;基于全球范围内不断监测的冗余GPS、蜂窝和WiFi网络的主动装运水平跟踪;以及能够在紧急情况下进行干预的24/7/365支持人员。没有例外。这些是必须在全球范围内采用的标准,以确保患者安全和细胞与基因治疗(CGT)的成功。” 因此,供应链物流必须经过精心规划,拥有大量的专业知识,不允许出现错误。

提供者和患者教育和访问
重要的是,供应商和患者有权使用该产品。这种途径可以是后勤的形式,例如利用基于细胞的基因疗法,确保患者能够到达一个地点收集他们的细胞或组织,并提供治疗的输液。重要的是,提供者了解正确的采集和输注方法。费用也是访问的一部分,因此确保报销范围很重要。此外,患者越来越成为自己治疗的倡导者,与思想领袖和患者宣传团体的联系对于帮助社区了解产品以及与付款人合作以确保覆盖率是非常宝贵的。让一个商业团体在公司发展的早期就参与进来是非常有益的。这些专业人员可以进行商业预测,确定并与患者宣传团体互动,并为合适的目标产品概要建立框架。初始和持续的利益相关者教育是任何商业化计划的关键部分。
结束语
很明显,基因疗法在治疗疾病方面有着巨大的前景,但与任何新兴疗法不同的是,仍有许多挑战需要克服。好消息是,最近的产品批准和临床成功获得了投资和资源,以改善当前的制造工艺,并建立必要的支持基础设施,以确保该行业充分发挥其潜力。
供应商已经做好了创造创新,适合目的的产品,以解决独特的挑战,基因治疗产品目前还需要更多的创新。开发人员正在有效地利用从单克隆抗体生产中吸取的经验教训,加快新工具的开发,以确保持续的成功。回顾过去,基因疗法自1989年的第一次临床研究以来已经取得了长足的进步,展望未来,基因疗法有着巨大的潜力来实现医学的未来。
信息来源:
This article is the first in a series that was published in the eBook
“Insights on Successful Gene Therapy Manufacturing and Commercialization”CO-WRITTEN BY BRANDY SARGENT , CLIVE GLOVER, PHD , JANE F. BARLOW, MD, MBA, MPH & TONY HITCHCOCK
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