2020年度风湿领域必读十大文章
上周，我们盘点了2020年度风湿领域与COVID-19相关的热点文章，今天来将目光聚焦到风湿病本身。我们通过检索Web of Science数据库，筛选学科类别风湿病学（Rheumatology）中的临床和基础研究，结合期刊影响因子、文献引用次数以及文献内容遴选出2020年度风湿病学重点文章Top 10。
它们中有的提示了新的治疗靶点和新药，如DPP4抑制剂之于系统性硬化；有的验证了现有方法的安全性，如非布司他之于痛风；有的探索了疾病的重要病生理特性，如Notch信号在类风湿关节炎发病机制中的意义，在类风湿关节炎发作前PRIME细胞的存在；有的解决了实践中的常见疑惑，如物理治疗相比关节腔内注射激素，可能对膝关节炎的长期获益更有利……哪一篇风湿科医生都不要错过。
本次所选文献出版时间：2020.1~2020.12（以在线出版为准），检索时间：2021-1-16
1. Dipeptidylpeptidase 4 as a Marker of Activated Fibroblasts and a Potential Target for the Treatment of Fibrosis in Systemic Sclerosis
中文标题：二肽基肽酶4（DDP4）是活化成纤维细胞的标志物，可作为系统性硬化纤维化治疗的潜在靶点
发表时间：2020年1月
发表期刊：Arthritis & Rheumatology
第一作者：Alina Soare
第一作者单位：德国埃朗根纽伦堡大学埃朗根医院
文章简介：
皮肤成纤维细胞中一群表达二肽基肽酶4的亚组细胞参与了皮肤伤口愈合的瘢痕形成。这项研究的目的是探索DPP4能否作为系统性硬化（SSc）患者纤维化的治疗靶点。研究利用了人真皮成纤维细胞和SSc小鼠模型，观察到SSc患者皮肤纤维化组织中DPP-4表达增加、DPP4阳性的成纤维细胞数量增加。过表达DPP4可促进成纤维细胞的活化，相反，通过DPP4抑制剂（如西格列汀、维达格列汀等）或基因失活，成纤维细胞的增殖、迁移以及其中收缩蛋白的表达和胶原的释放均下降。DPP4抑制剂治疗实验动物后，也可观察到纤维化改善。
SSc是所有结缔组织病中疾病特异性死亡率最高的一种，其组织病理学的标志就是成纤维细胞持续的活化失控。DPP4抑制剂在糖尿病领域已在临床上有广泛的应用，可以说为在SSc患者中开展DPP4治疗纤维化的相关研究做了很多前期铺垫。这些“列汀”们能否跨界到SSc继续大展身手，值得期待。
2. Physical Therapy versus Glucocorticoid Injection for Osteoarthritis of the Knee
中文标题：膝骨关节炎：物理治疗还是腔内注射糖皮质激素
发表时间：2020年4月
发表期刊：N Engl J Med
第一作者：Gail D. Deyle
第一作者单位：美国布鲁克陆军医疗中心
文章简介：
物理治疗和关节腔内注射糖皮质激素都能给膝关节炎带来临床获益，后者有着“立竿见影”的效果，但长期表现如何呢？这项随机对照试验对比了这两种方法的长期效益。研究共纳入156名患者。基线时糖皮质激素注射组和物理治疗组的WOMAC均值（±SD）分别为108.8±47.1和107.1±42.4。治疗1年后，两组的WOMAC均值（±SD）分别为55.8±53.8分和37.0±30.7分（组间平均差异18.8分），说明物理治疗组更优。其他次要终点的变化与主要结果趋势一致。
研究说明，膝骨性关节炎患者接受物理治疗或关节内糖皮质激素注射1年后，前者患者的疼痛和功能障碍更少——意味着在长期的疼痛缓解和功能改善上，物理治疗似乎更胜一筹。
3. Comparative Risk of Cardiovascular Events With Biologic and Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis
中文标题：生物制剂DMARDs和传统DMARDs治疗类风湿关节炎患者时的心血管事件风险比较：系统综述和荟萃分析
发表时间：2020年4月
发表期刊：Arthritis Care & Research
第一作者：Siddharth Singh
第一作者单位：美国加利福尼亚大学
文章简介：
这项系统回顾和荟萃分析比较了应用肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）、非TNFi类bDMARDs和传统DMARDs治疗的类风湿关节炎（RA）患者的心血管事件风险。研究纳入了14项观察性研究。分析提示，与TNFi相比，托珠单抗的主要不良心血管事件（MACE）风险下降（OR 0.59），而传统DMARDs的MACE风险和卒中风险增加（包括甲氨蝶呤时OR 1.45，除外甲氨蝶呤时OR 2.57）。
4. Multicenter Prospective Study of the Efficacy and Safety of Combined Immunosuppressive Therapy With High-Dose Glucocorticoid, Tacrolimus, and Cyclophosphamide in Interstitial Lung Diseases Accompanied by Anti-Melanoma Differentiation-Associated Gene 5-Positive Dermatomyositis
中文标题：大剂量糖皮质激素、他克莫司和环磷酰胺联合免疫抑制治疗间质性肺疾病伴抗黑色素瘤分化相关基因5阳性皮肌炎的疗效和安全性的多中心前瞻性研究
发表时间：2020年3月
发表期刊：Arthritis & Rheumatology
第一作者：Hideaki Tsuji
第一作者单位：日本京都大学医学院
文章简介：
间质性肺病（ILD）伴抗黑色素瘤分化相关基因5（抗-MDA-5）阳性皮肌炎（DM）进展迅速、预后不佳且缺乏有效治疗手段。在这项来自日本的多中心前瞻性研究中，研究者尝试应用联合免疫抑制策略来治疗该病——大剂量糖皮质机素、他克莫司和静脉注射环磷酰胺。结果发现，联合免疫抑制治疗后，患者6个月的生存率改善（89%，历史数据为33%，P＜0.0001）。52周时，抗-MDA-5滴度、血清铁蛋白水平、肺活量和肺高分辨CT评分均有所改善。
5. Notch signalling drives synovial fibroblast identity and arthritis pathology
中文标题：Notch信号转导驱动滑膜成纤维细胞的特性和关节炎病理
发表时间：2020年4月
发表期刊：Nature
第一作者：Kevin Wei
第一作者单位：美国哈佛医学院，布莱根妇女医院
文章简介：
滑膜炎症是类风湿关节炎（RA)的本质。滑膜的主要细胞成分是成纤维细胞，但它们并非全员参与了RA的发生发展和活动。这项研究发现，NOTCH3信号在表达CD90（由THY1编码）的血管周围及滑膜亚内层的成纤维细胞分化中发挥了关键作用。在活动性RA中，滑膜成纤维细胞中NOTCH3和Notch靶基因显著上调。动物实验中，Notch3基因缺失或阻断Notch3信号可减轻小鼠的炎症并防止炎性关节炎的关节损伤。长期以来，大家一直没有放弃从滑膜成纤维细胞这个靶点入手来治疗RA，可惜迄今几无寸进。针对Notch信号传导的靶向治疗会不会成为零的突破呢？
6. Polyfunctional, Proinflammatory, Tissue-Resident Memory Phenotype and Function of Synovial Interleukin-17A+CD8+ T Cells in Psoriatic Arthritis
中文标题：银屑病关节炎滑膜白介素17A+CD8+T细胞的多能、促炎、组织驻留记忆表型和功能
发表时间：2020年3月
发表期刊：Arthritis & Rheumatol
第一作者：Kathryn J A Steel
第一作者单位：英国伦敦国王学院
文章简介：
CD8+ T细胞和白介素23（IL-23）/ IL-17轴在银屑病关节炎（PsA）和其他脊柱关节炎（SpA）中有着重要的作用。本文发现，在PsA患者或其他SpA患者中，相较于外周血，滑膜液中IL-17A+CD8+ T细胞（Tc17细胞）的频率显著升高。这些细胞在PsA中为多克隆，具有Th17细胞和Tc1细胞的特征，有强烈的组织驻留记忆T（Trm）细胞的特征，并分泌一系列促炎细胞因子。另外，研究还发现，CXCR6是滑膜Tc17细胞的标志。
7. Association Between Surgical Approach and Major Surgical Complications in Patients Undergoing Total Hip Arthroplasty
中文标题：全髋关节置换术手术入路和主要手术并发症的关系
发表时间：2020年3月
发表期刊：JAMA
第一作者：Daniel Pincus
第一作者单位：加拿大多伦多大学
文章简介：
简言之，这是一项有关全髋置换术（THA）最佳入路的研究——前路、侧路还是后路？研究一共分析了3万余名患者，前路、侧路、后路入路THA比例分别为10%、70%和20%。前路手术入路与后路或侧路手术入路相比，主要手术并发症的风险略升高（有统计学意义）：2% 对比1%，绝对风险差为1.07%，风险比为2.07。
8. RNA Identification of PRIME Cells Predicting Rheumatoid Arthritis Flares
中文标题：鉴定PRIME细胞的RNA可预测类风湿关节炎的发作
发表时间：2020年7月
发表期刊：N Engl J Med
第一作者：Dana E Orange
第一作者单位：美国洛克菲勒大学
文章简介：
RA的病程有平静期和发作期，但是究竟什么原因导致RA从平静转为发作，迄今未知。这项研究通过纵向RNA测序发现，在RA发作前1至2周的血液转录谱有着一致的变化。继B细胞活化后，RA患者的循环CD45-CD31-PDPN+前炎症间充质细胞（PRIME细胞）扩增。这些细胞还兼具炎性滑膜成纤维细胞的特征。RA发作期间，所有4例患者的循环PRIME细胞水平均下降。这项分析提示，RA发作前期血液中存PRIME细胞，在发作前几周这些细胞可能被B细胞活化，随即从血液迁移到滑膜中。
这项研究的另一个重要之处在于其方法学——通过纵向的基因组学分析，从一小部分患者样本中集中获取数据，可以识别到经典的横断面研究所发现不了的转录异常信号。
9. Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial
中文标题：非布司他对比别嘌呤醇治疗痛风的长期心血管安全性研究（FAST研究）：多中心、前瞻性、随机、开放标签、非劣效性试验
发表时间：2020年11月
发表期刊：Lancet
第一作者：Isla S Mackenzie
第一作者单位：英国邓迪大学
文章简介：
非布司他和别嘌醇均为降尿酸药，前者的心血管安全性一直受到质疑。在这项多中心、前瞻性、随机、开放标签、非劣效性试验中，英国、荷兰和瑞典学者针对60岁以上、有至少一个心血管危险因素的痛风患者展开了研究，对比非布司他和别嘌呤醇的心血管安全性，这也是EMA建议的上市后研究。
结果显示，研究共纳入6128例患者，中位随访1467天，中位在治随访1324天。非布司他组的主要终点（因非致死性心肌梗死或生物标志物阳性急性冠脉综合征住院，非致死性卒中，或心血管死亡）发生率非劣于别嘌呤醇（1.72/百患者年对比2.05/百患者年），校正风险比为0·85（P<0.0001），与别嘌呤醇相比，长期应用非布司他并不增加死亡或严重不良事件风险。
10. Continuing versus tapering glucocorticoids after achievement of low disease activity or remission in rheumatoid arthritis (SEMIRA): a double-blind, multicentre, randomised controlled trial
中文标题：类风湿性关节炎低活动度或缓解后继续使用或逐渐减停糖皮质激素（SEMIRA研究）：双盲、多中心、随机对照试验
发表时间：2020年7月
发表期刊：Lancet
第一作者：Gerd R Burmester
第一作者单位：德国柏林自由大学和洪堡大学
文章简介：
RA患者，包括他们的医生，没人不爱激素，没人不恨激素。激素有益，激素有害。尤其是取得缓解或低疾病活动度（LDA）后，是减停还是小剂量维持激素？仍无定论。
这项双盲、六国多中心、双平行组、随机对照研究纳入了259例患者，这些患者接受托珠单抗联合激素治疗至少24周，以强的松 5 mg/d剂量治疗4周以上仍维持LDA或缓解。患者随机分组，一组继续接受5 mg/d激素治疗24周，一组逐渐减量，在16周时停用激素。
结果显示，继续应用激素更为安全、疾病控制更好：减量组的DAS28-ESR平均变化值为0.54 ，而持续组为－0.08（差值为0.61 ；P< 0.001)。即便如此，也要看到，减量组也有65%的患者成功减停激素，24周时维持LDA，无复发，无肾上腺机能不全。