酸碱性在对于化合物成药性的影响（一）
药物研发的高失败率一直被人们所诟病。药物学家也一直在尝试通过总结临床失败的案例来提高成功率，因此就衍生出关于化合物性质各种各样的指南，并根据这些准则去优化化合物性质来解决其代谢稳定性，生物利用度，溶解度，血浆蛋白结合率等一系列成药性质。澳大利亚David T.Manallack等人从酸碱性角度出发总结化合物这一性质对于成药性的影响。
针对某一特定疾病，首先就是确定生物大分子靶标，然后通过筛选寻找活性化合物（Hit），然后却不断优化寻找活性，理化性质符合要求的化合物（Leading）,进一步寻找药效，药动学，毒理学和理化性质都符合相应要求的候选药物（Candidate）进入关键的临床和注册上市阶段（参考Fig. 1）。
化合物的理化性质是和毒性，代谢稳定性，CNS渗透性，清除率等一样决定化合物命运的中药性质。关于理化性质，大多数都集中在容易计算的分子量，ClogP，极性表面积（polarsurface area，PSA）氢键供受体，芳香性，可旋转键和溶解度等。但是关于生理条件下的解离常数却还没有被和上述参数一样认真对待。直观的讲，化合物的酸碱性可以通过其相应官能团的解离常数来影响或是决定化合物的脂溶性。其实不止如此，化合物酸碱性能够影响化合物成药性的多个方面，具体如Fig. 2所示：
渗透，吸收和生物利用度
药学背景读者应该都能想到，中性药物较酸或者碱性药物组织渗透性更高。最早的Brodie, Hogben等人就研究过化合物离子状态在肠道的吸收情况。他们实验发现化合物PKa<3的酸性物质和PKa>8的碱性物质吸收都不好。Palm等人在此基础上实验发现非解离状态的分子更容易跨膜转运。进一步，研究人员又对体外活性好，但体内吸收差的一系列化合物进行了研究，他们认为化合物的碱基（使化合物PKa近于9.7）可能是问题所在，结构通过引入氟原子使PKa将至8左右，显著提高了化合物的口服利用度。这是因为化合物在肠道内中性分子的比例的提高的原因。
但是化合物生物利用度有不能仅仅用化合物的渗透性好坏来解释，还有吸收和清除率的因素。离子状态仅仅是生物利用影响因素中的一个。但总体看来，酸的生物利用度较高这也与酸的溶解度高，清除率低的原因。碱可能由于肠道质子化后极性增加降低了脂溶性进而限制了其的主动跨膜转运。
分布容积和血浆蛋白结合
分布容积是一个很重要的药代动力学参数。分布容积（volume of distribution，Vd),较高，说明其体内分布广泛，较小，说明其大多残留在循环系统。脂溶性较高的化合物往往分布容积较大。与血浆蛋白结合情况对分布容积有较大影响。人体血浆蛋白包含有六十多种蛋白，但药物主要和其中的三个结合，分别是：血清蛋白：主要携带阴离子药物，部分阳离子和中性药物；α-酸性糖蛋白（a1-acidglycoprotein，AAG）和脂蛋白（lipoproteins）主要携带阳离子和中性药物。一般而言，碱性药物分布容积较大，而酸性药物则较小。碱性药物容易和组织中的酸性基团（磷脂中的）结合，分布容积大，而酸性的则容易和血浆蛋白中的赖氨酸残基结合，分布容积小。GSK研究人员也发现，酸性物质较中性和两性物质具有较低的分布容积。进一步酸碱性连同其影响的脂溶性一起影响着化合物的清除率和其靶器官暴露量。
参考文献：Chem.Soc. Rev., 2013, 42, 485--496
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