新兴的FGR抑制剂对胆管癌治疗有重大作用

新兴疗法

尽管化疗仍然是局部晚期和转移性胆管癌一线和二线治疗的标准,但进一步的疗法正在迅速涌现。具体来说,基于基因突变的靶向治疗的进展为该领域注入了活力。在2021年数字肝癌峰会上,德国汉诺威医学院的肝脏病学家Arndt Vogel医学博士总结了当前的系统治疗,重点是诊断进展和加强分子谱分析。

“我们在40%的胆道癌病例中看到药物性改变。”Vogel说,“但我认为我们需要更细致的研究,因为其中一些改变,如IDH1突变和FGFR2融合,只在肝内胆管癌中检测到。”

3期ClarIDHy试验(NCT02989857)评估了经组织学证实的晚期IDH1突变型胆管癌患者,这些患者在既往治疗中出现疾病进展,并且在治疗晚期疾病时接受了多达2种既往治疗方案。在截止日期,185名患者被随机分配到ivosidenib(n=124)或安慰剂(n=61)。

无进展生存期的中位随访时间为6.9个月(四分位区间2.8-10.9)。研究人员报告,ivosidenib组的无进展生存期比安慰剂组显著提高(中位数2.7个月vs 1.4个月;危险比[HR],0.37;95%CI,0.25-0.54;单侧P<0.0001)。

Vogel说:“危险比很显著,表明IDH1突变的亚组患者明显受益于ivosidenib治疗。”

FGFR2融合

Vogel解释说,FGFR2融合不仅在胆管癌中可以检测到,在其他肿瘤类型中也可以检测到。大多数FGFR2融合伙伴包含一个二聚结构域,能让FGFR2融合激活FGFR信号。

Vogel说:“多种药物已经在二线和三线治疗胆道癌中进行了试验,具有显著的重复性疗效。”Vogel指出,2期试验显示疾病控制率非常高,在80%以上,中位总生存期(OS)在6-7个月之间。Vogel说:“显然,这些FGFR2抑制剂对FGFR2融合胆管癌患者有效的。”

共生突变

Vogel说,共生突变,特别是在胆管癌中,对与FGFR2重排的基因伴侣有独特的影响。他引用了FIGHT-202试验(NCT02924376),这是一项关于培米替尼(pemigatinib,Pemazyre)单药治疗局部晚期、转移性或手术不能切除的胆管癌患者(包括FGFR2融合或重排患者)的2期、多中心、开放性试验。将患者分为3组:FGFR2融合或重排患者、FGF/FGFR有其他突变的患者或没有FGF/FGFR突变的患者。

Vogel提出的一个挑战与靶向治疗的使用和继发性耐药有关。当出现获得性耐药时,通常与继发性FGFR2激酶结构域突变有关。他注意到一项试验的结果,该试验评估了不可逆的泛FGFR抑制剂TAS-120,该抑制剂对4例FGFR2融合阳性的肝内胆管癌(ICC)患者有效。这些患者对BGJ398或Debio1347产生了耐药性。研究人员审查了一系列的活组织检查、循环肿瘤DNA和患者的ICC细胞。他们发现TAS-120对多重FGFR2突变具有活性,这些突变赋予了对BGJ398或Debio1347的抗性。

免疫疗法

Vogel说,免疫疗法在一些胆道癌患者中显示出了早期的良好疗效。在晚期胆管癌方面,在2020年美国临床肿瘤学会年会上报告了一项评估德瓦鲁单抗(durvalumab,Imfinzi)和tremelimumab对初治晚期胆管癌化疗患者的耐受性和疗效研究(NCT03046862)的研究结果。

患者最初被纳入生物标志物试验组(BMC),在第1天和第8天接受1个周期的吉西他滨(gemcitabine)+顺铂,然后每3周接受一次吉西他滨+顺铂+德瓦鲁单抗和tremelimumab,直到出现疾病进展。患者随后被分配接受吉西他滨联合顺铂和德瓦鲁单抗(3C)或吉西他滨联合顺铂和德瓦鲁单抗和tremelimumab(4C),直到出现疾病进展。

研究人员报告,BMC组的疾病控制率为96.7%(95%CI,90.3%-100%),3C组为100%(95%CI,100%-100%),4C组为97.8%(95%CI,93.5%-100%)。“这是非常高的疾病控制率和近20个月非常好的中位OS,这表明免疫疗法确实可能在胆管癌中发挥作用。”Vogel说。然而,Vogel指出,这项试验主要是在亚洲人患者中进行的,他认为需要从目前正在进行的3期试验中获得进一步的结果。

尽管化疗仍然是一线和二线胆管癌的标准治疗方法,但分子检测扩大了临床医生的治疗范围,靶向治疗在治疗领域发挥了更大的作用。

参考文献:

https://www.targetedonc.com/view/emerging-fgr-inhibitors-play-key-role-in-biliary-tract-cancer

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