CNS及眼部RNAi治疗进展

Alnylam与REGENERON达成在CNS及眼科领域开展RNAi治疗的合作协议

合作展望

所以接下来就看看除了靶向肝细胞的基因沉默，Alnylam在CNS和眼科领域的一些临床前的数据。

在寡核苷酸治疗学会（OligonucleotideTherapeutics Society）的2018年度年会上，Alnylam披露了几项关于RNAi治疗创新平台的研究结果：1）在非人灵长类模型中向中枢神经系统输送新型siRNA缀合物可以获得强效且持久的基因沉默；2）拓宽了向肝脏外的眼科疾病靶点输送的研究进展。

2018年10月2日Alnylam在会上介绍了在大鼠及非人灵长类中实现了向包括CNS和眼部在内的肝外组织输送新型siRNA缀合物的技术平台。公司SVP Kevin Fitzegerald博士介绍道：“我们乐于报道向CNS和眼部等成功输送的研究进展来证明RNAi治疗潜力可以拓宽，这些靶向CNS和眼部的siRNA缀合物在不同物种间的体内活性一致并引起强效持久的mRNA沉默。如在靶向肝脏中所见之基因沉默，我们预见此类崭新siRNA缀合物在效价提升、作用时间延长及安全性改善诸多方面有着卓越竞争力”。

在非人灵长类的研究中，鞘内单次注射靶向β-catenin mRNA的siRNA缀合物，能引起遍及大脑和脊髓的靶基因的沉默，并且在31天后可以观察到β-catenin mRNA的强效持久的沉默，其中单次72mg(3mg/kg)的剂量分别引起在脊髓和大脑内80%和50%的基因沉默；同时通过在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中的共定位研究，发现这些新型的siRNA缀合物可以广泛分布在额叶、颞叶、基底神经节和齿状回等脑深部结构、小脑、脑干和脊髓在内的中枢神经系统。

在另一项大鼠模型的研究中，报道了进一步优化的新型siRNA缀合物靶向超氧化物歧化酶1(SOD1)，其突变通常与肌萎缩侧索硬化(ALS)相关。首先通过对缀合物设计的优化提升了将近10倍的效价，只需要0.07mg(0.25mg/kg)的单次剂量就能沉默整个中枢神经系统中近50%的SOD1基因。而在大鼠和非人灵长类模型中这类新型siRNA缀合物也有很好的耐受性。根据先前之指引，Alnylam会在18年底筛选出首个CNS的候选开发siRNA药物，并于19年底或20年初启动IND。

而19年3月底在第6届冷泉港RNA和寡核苷酸治疗会议上Alnylam进一步更新了在CNS领域RNAi治疗的临床前数据：在一项大鼠中比较靶向SOD1的siRNA缀合物和反义寡核苷酸(ASO)的研究中发现，鞘内注射同等剂量的siRNA缀合物显示在脑和脊髓的整个区域中更优的沉默效果。

Alnylam的科学家同时首次展示了靶向转甲状腺素蛋白(TTR)的新型siRNA缀合物的临床前数据，证明了可以在大鼠和非人灵长类中向眼部输送药物。大鼠中只需一次玻璃体内注射可以获得有效持续的沉默眼部的TTR mRNA，同时在眼、视网膜色素上皮(RPE)和睫状上皮(CE)中的特定细胞类型中确认siRNA的定位，而10%的hATTR患者在这些区域会有淀粉样蛋白沉积。眼部基因的沉默效应后来在非人灵长类模型中得到重复：IHC确认在注射后第31天RPE部位的TTR mRNA沉默了近98%，而TTR蛋白几乎完全下调，同时在非人灵长模型中也没有发现明显的和眼部注射siRNA缀合物相关的安全性事件。

下次发图解，不然真是无图言迪奥。