礼来9.6亿美元入局！RIPK1抑制剂再现重磅交易
2月18日，礼来与Rigel Pharmaceuticals公司宣布签订一项全球独家许可和战略合作协议，共同开发和商业化受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）抑制剂R552用于包括自体免疫和炎性疾病在内的所有适应症。Rigel还有一些脑渗透性更强的RIPK1抑制剂候选药物处于临床前研究阶段，这些项目在中枢神经疾病相关适应证上的临床开发和商业化由礼来独自负责。
根据协议，礼来将向Rigel支付1.25亿美元预付款，未来还需支付总额8.35亿美元的潜在开发、监管和商业里程金，以及中等个位数至双位数的特许权使用费，具体比例由Rigel的临床开发投入确定。礼来将与Rigel将以约定比例投入共同开发 R552，礼来承担R552的全球商业化推广成本，Rigel拥有在美国共同推广R552的权利。R552目前已经完成I期临床试验，并将在2021年开始II期临床试验，
RIPK1是一种关键的信号蛋白，参与许多关键的细胞内炎性信号通路，包括细胞程序性坏死（necroptosis）。程序性坏死是有别于细胞凋亡及传统细胞坏死，由肿瘤坏死因子受体(TNFR)或模式识别受体(PRR)调控启动，受体相互作用蛋白1和3(RIP1/3）是启动程序性坏死的两个关键蛋白。在程序性坏死过程中，细胞破裂导致细胞内物质外泄，从而引发免疫反应并增强炎症。抑制RIPK1可能是治疗各种自身免疫疾病、炎性疾病和神经退行性疾病的新方法。在临床前研究中，R552在RIPK1介导的小鼠炎症和组织损伤模型中证明了具有预防关节和皮肤炎症的作用。
全球在研RIPK1项目并不多，但是在礼来之前已经有制药巨头看好这个研发方向。2018年11月1日，赛诺菲与Denali Therapeutics达成合作，以1.25亿美元首付款和超过10亿美元的开发、注册、商业里程金获得两个先导药物分子DNL747和DNL758的开发权益，计划开发DNL747用于治疗多发性硬化症，阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症（ALS），开发DNL758用于治疗类风湿关节炎和牛皮癣等全身性炎症疾病中。
根据协议条款，DNL747针对MS、ALS适应证的Ib期和II期临床开发费用由赛诺菲全部承担，其他神经疾病（除阿尔茨海默病外）的临床开发费用由Denali承担。DNL747针对所有神经疾病的III期临床开发费用赛诺菲和Denali按照7:3的比例共同分担。DNL758 针对系统性炎症疾病的所有临床开发成本由赛诺菲全部承担。Denali在美国和中国市场将和赛诺菲分享DNL747的商业利润，可以从赛诺菲获得DNL747在其他地区和以及DNL758在全球市场的商业化特许权使用费。
赛诺菲在推进相关项目开发时也有一些变化。2020年7月，赛诺菲宣布因为长期毒性终止DNL747用于MS、ALS适应证的I期研究，但是又从Denali重新选择了一款在动物模型上表现出更好安全特性的备选药物DNL788。国内在研RIPK1项目同样较少，目前只有劲方医药进入I期临床阶段。