Nat commun. |中山大学林天歆团队发现膀胱癌的淋巴转移新机制

一、成果短讯：

2018年9月20日，中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科林天歆团队在国际期刊NATURE COMMUNICATIONS 发表了题为“ LNMAT1 promotes lymphatic metastasis of bladdercancer via CCL2 dependentmacrophage recruitment“ 的研究成果，报道了LNMAT1通过CCL2依赖性巨噬细胞募集促进膀胱癌的淋巴转移的研究成果。

二、内容简介：

肿瘤微环境由与肿瘤进展和转移相关的多种非恶性基质细胞类型组成，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM），这是最丰富的迁移性造血细胞。从临床和流行病学研究大量数据在不同类型的人类癌症包括膀胱癌已经显示的TAM密度和不良预后之间有很强的相关。巨噬细胞是异质细胞，对各种微环境信号的反应不同，因此在癌症进展的每个步骤中都表现出不同的作用。TAM可通过直接影响上皮细胞-间充质转化（EMT），细胞外基质重塑和新血管生成过程来促进肿瘤进展和转移。此外，TAMs的积累与淋巴管生成和淋巴管因子，血管内皮生长因子C（VEGF-C）的上调有关。然而，靶向TAMs介导的淋巴管生成是否可能是膀胱癌淋巴转移的治疗干预的潜在方法，目前尚不清楚。

林天歆团队鉴定了长非编码RNA，称为淋巴结转移相关转录1（LNMAT1），其在LN阳性膀胱癌中上调并且与LN转移和预后相关。通过获得和丧失功能的途径，我们发现LNMAT1促进膀胱癌相关的淋巴管生成和淋巴转移。在机制上，LNMAT1通过将hnRNPL募集到CCL2启动子，表观遗传激活CCL2表达，这导致H3K4三甲基化增加，从而确保hnRNPL结合并增强转录。此外，LNMAT1诱导的CCL2上调让巨噬细胞募集到肿瘤中，其通过VEGF-C排泄促进淋巴转移。这些发现为LNMAT1调节的肿瘤微环境在淋巴结转移中的作用提供了一个可能的机制，并提示LNMAT1可能是淋巴结转移性膀胱癌临床干预的潜在治疗靶点。

三、实验结果：

图1 LNMAT1过度表达与膀胱癌预后不良有关

图2 LNMAT1过表达促进体内LN转移

图3 LNMAT1过度表达促进膀胱癌细胞的侵袭

图4 LNMAT1诱导的LN转移需要CCL2

图5 LNMAT1与CCL2启动子形成三链体并与hnRNPL相互作用

图6 LNMAT1 / hnRNPL促进CCL2启动子的H3K4me3

图7 LNMAT1上调的CCL2激活TAM

图8 LNMAT1上调的CCL2诱导膀胱癌的LN转移

图9 LNMAT1 / CCL2 /淋巴管生成在膀胱癌中的临床意义

四、原文学习：