免疫＋抗血管靶向药物，这样的联合方案在哪些癌种治疗效果好？
临床实践中，尽管有一系列的疗效预判标记物如 PD-L1 表达情况、TMB 等指导免疫药物（Immune-Checkpoint Inhibitors，ICIs）运用，ICIs 单药治疗反应率并不令人满意。
基础研究显示，ICIs＋抗血管生成药物具有协同效应，抗血管生成靶向药物并非仅仅抑制血管生成，其对肿瘤免疫微环境也有明显的调节作用。
在动物模型上，安罗替尼显著增强免疫细胞浸润，与特异性阻断 PD-1/PD-L1 联合运用时表现出协同效益。抗 VEGF/VEGFR2 单抗（贝伐珠单抗/雷莫芦单抗/阿帕替尼等）可通过抑制肿瘤新生血管形成、促进免疫细胞浸润等，加强免疫治疗的抗癌效应。
基于上述发现，免疫＋抗血管靶向药物联合治疗方案开始一线/后线挑战诸多癌种并取得惊艳疗效，尤其在难治性肿瘤、化疗不耐受/抗拒化疗等情形下提供了另一种去化疗的优质可选方案。
晚期 NSCLC：免疫＋抗血管靶向联合方案多线出击
多靶点抗血管生成药物为晚期 NSCLC 患者三线推荐用药，鉴于抗血管靶向药物与 ICIs 之间存在协同效应，抗血管生成药物三线联合 ICIs 免疫治疗，是否较单药疗效更佳？Shengjie Yang 等开展的临床研究纳入晚期 NSCLC 患者 101 例，三线接受安罗替尼＋ICIs 免疫治疗，结果：ORR：18.8%（均为 PR），DCR：79.2%，mPFS：6.7 月。
免疫＋抗血管靶向联合方案后线治疗晚期 NSCLC 疗效显著，其作为去化疗（chemotherapy-free）一线/二线方案潜力巨大，免疫＋抗血管靶向联合方案一线/二线及后线挑战晚期 NSCLC 临床研究由此展开，数据见表 1。
表 1：免疫＋抗血管靶向联合方案一线/二线及后线挑战晚期 NSCLC 疗效数据
由表 1 可知：
安罗替尼＋信迪利单抗一线治疗晚期 NSCLC 疗效显著，且 PD-L1 表达情况、TMB 等对临床获益几乎无影响，对于晚期 NSCLC、不携带 EGFR/ALK/ROS1 基因突变的患者，在化疗之外（尤其化疗不耐受/抗拒化疗的患者），一线可考虑安罗替尼＋信迪利单抗联合治疗。
免疫＋抗血管靶向联合方案治疗晚期 NSCLC 患者，一线用药的疗效优于后线用药。
EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者也可从免疫＋抗血管靶向联合方案治疗中获益。
MSS 晚期结直肠癌免疫治疗仅存的硕果：瑞戈非尼＋纳武利尤单抗（REGONIVO 研究）
2020 年 ASCO 重磅发布 KEYNOTE-177 研究成果，MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌（mCRC）迎来一线免疫治疗时代。但光环背后需注意的是，仅约 5% 的 mCRC 患者为 MSI-H，对于人数庞大的 MSS mCRC 患者，诸多研究显示：单药免疫治疗并不能带来生存获益！
瑞戈非尼（Regorafenib）为 mCRC 三线推荐用药，其可凭借对 VEGFR、TIE2 的阻断，发挥显著的抗血管生成作用，同时可通过调节巨噬细胞以增强抗肿瘤免疫效应。鉴于瑞戈非尼与免疫药物间的协同效应，免疫＋抗血管靶向联合方案有无可能在 MSS mCRC 中取得突破，并挑战传统而经典的化疗±贝伐珠单抗/西妥昔单抗？
REGONIVO 研究纳入经二线及以上标准治疗的 MSS mCRC 患者，给予瑞戈非尼＋nivolumab 联合治疗，结果：ORR：33.3%，结直肠癌组（24 例 MSS＋1 例 MSI-H）mPFS 为 7.9 月，1 年 PFS 率为 41.8%，1 年 OS 率为 68.0%。
在 PD-1 单抗联合 Napabucasin 或 Entinostat 等新药的早期研究疗效有限、从分子角度扭转 MSS mCRC 免疫逃逸机制的药物 Cobimetinib 联合 PD-L1 单抗 Atezolizumab 后线研究失败告终的情况下，免疫＋抗血管靶向联合方案（瑞戈非尼＋nivolumab）成为 MSS mCRC 免疫治疗仅存的硕果！
虽然 REGONIVO 研究提示 MSS mCRC 患者也可从免疫治疗中获益，但免疫＋抗血管靶向联合方案治疗 MSS mCRC 的疗效仍需更多检验。国产卡瑞利珠单抗（200 mg q2w）＋阿帕替尼（250-375 mg qd）联合治疗经治 MSS mCRC，结果：ORR：0%，DCR：22.2%，mPFS：1.83 月，治疗相关不良反应发生率 100%，研究以失败告终。帕博利珠单抗＋瑞戈非尼（NCT03657641）挑战 MSS mCRC 研究正在进行中。
不可切除/晚期肝癌：免疫＋抗血管靶向联合方案带来生存获益
Nivolumab 及 Pembrolizumab 在挑战肝癌一线/二线治疗的 3 期临床试验均以失败告终，这为肝癌免疫治疗的进一步研究蒙上阴影，尤其在新型靶向药物如仑伐替尼、瑞戈非尼分别在不可切除/晚期肝癌一线、二线治疗中取得不俗成绩的背景下。而免疫＋抗血管靶向联合方案则带来转机，肝癌患者也有望从免疫治疗中获益。
IMbrave150 研究中，试验组不可切除肝细胞肝癌（HCC）患者（Child-Pugh A5-6）接受 Atezolizumab＋贝伐珠单抗联合治疗，对照组接受索拉菲尼治疗。结果：ORR：27.3% VS 11.9%，mPFS：6.8 月 VS 4.3 月，试验组 mOS：19.2 月，中国亚群患者 mOS：24.0 月，均显著优于对照组。
RESCUE 研究中，不可切除 HCC 患者（Child-Pugh A5-6）一线/二线接受卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼（250 mg qd）联合治疗，其中一线 70 例，二线 120 例。一、二线结果比较：ORR：34.3% VS 22.5%，mPFS：5.7 月 VS 5.5 月，12 个月 OS 率：74.7% VS 68.2%。
而对晚期 HCC 并门静脉癌栓的患者，Guosheng Yuan 等的研究显示，其可从卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼的联合治疗中获益，结果：ORR：44.0%，DCR：75.0%，mOS：14.8 月，mPFS：11.8 月。亚组分析显示，门静脉分支癌栓的患者较门静脉主干癌栓的生存获益更佳。
三阴乳腺癌（TNBC）：免疫＋抗血管靶向联合方案提供化疗之外的合理选择
TNBC 侵袭性高，化疗是 TNBC 系统治疗的支柱。TNBC 缺乏靶向、内分泌治疗选择，而抗血管生成药物或 ICIs 单药治疗 TNBC 疗效有限，免疫＋抗血管靶向联合方案挑战 TNBC 能否扭转局势？
NCT03394287 中，晚期 TNBC 患者后线采用卡瑞利珠单抗（200 mg q2w）＋阿帕替尼（250 mg d1-14）联合治疗，疗效优异：ORR：43.3%，DCR：63.3%，mPFS：3.7 月，由此为晚期 TNBC 患者提供了一种去化疗的可靠方案，而治疗方案的增加也往往意味着预后的改善。
宫颈癌：免疫＋抗血管靶向联合方案有望在 OS 上取得惊艳突破
晚期子宫颈癌治疗手段有限，接受标准治疗后该类患者 mOS 仅为 16.8 个月。含铂化疗是复发或转移宫颈癌的治疗基石，经典一线标准治疗方案为：紫杉醇＋顺铂/卡铂＋贝伐珠单抗。在免疫治疗席卷多数瘤种的今天，晚期宫颈癌免疫治疗的疗效究竟如何？
图 1：免疫、化疗 2 线或后线治疗晚期宫颈癌的 ORR 比较
表 2：免疫联合靶向、化疗 2 线或后线治疗晚期宫颈癌的研究数据一览
由上可见，免疫＋抗血管生成药物的联合治疗方案带来的疾病控制率十分优异，并有望在生存数据上取得惊艳突破！其具备了进军晚期宫颈癌一线治疗的条件！尤为重要的是，PD-L1 阴性患者也可从免疫治疗中获益！
卵巢癌：免疫＋抗血管靶向联合方案提供去化疗的优质可选方案
化疗仍是复发晚期卵巢癌的治疗基石，尽管 PARPi 在维持治疗上取得进展，但治疗后复发的患者临床常见，相当一部分患者抗拒化疗或化疗不耐受。
Joyce F. Liu 等的 2 期单臂研究为复发卵巢癌患者提供了去化疗的可选方案，该研究纳入含铂方案化疗后 12 月内复发的上皮来源卵巢癌患者 38 例，其中 18 例为铂耐药复发、20 例为铂敏感复发，BRCA 野生型患者占比 76.3%。接受 Nivolumab＋贝伐珠单抗联合治疗，结果：整体 ORR：28.9%，mPFS：8.1 个月。其中铂敏感复发患者 ORR：40.0%，mPFS：9.4 个月，铂耐药复发患者 ORR：16.7%，mPFS：5.3 个月。
ICIs＋抗血管生成药物联合治疗方案取得的疗效明显优于单药治疗，尤其在挑战难治性肿瘤、患者化疗不耐受/抗拒化疗等情形下取得优异疗效，由此提供了一种去化疗的优质可选方案。
策划：GoEun，梅浙
投稿及合作：yinqihang@dxy.cn
文中图片由作者提供
1 Di Huang, Pengfei Cui, Ziwei Huang, et al. AntiPD1/L1 plus antiangiogenesis therapy as secondline or later treatment in advanced lung adenocarcinoma[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. https://doi.org/10.1007/s00432-020-03380-x.
2 Qiu L, Zhao X, Shi W, et al. Real-world treatment efficacy of anti-programmed death-1 combined with anti-angiogenesis therapy in non-small cell lung cancer patients[J]. Medicine 2020;99:24(e20545).
3 Shengjie Yang, Wenjie Zhang, Qing Chen, et al. Clinical Investigation of the Efficacy and Safety of Anlotinib with Immunotherapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer as Third-Line Therapy: A Retrospective Study[J]. Cancer Management and Research 2020:12 10333–10340.
4 Guosheng Yuan, Xiao Cheng, Qi Li, et al. Safety and Efficacy of Camrelizumab Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombus: A Multicenter Retrospective Study[J]. OncoTargets and Therapy 2020:13 12683–12693.
5 Jieqiong Liu, Qiang Liu, Ying Li, et al. Efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in advanced triple-negative breast cancer: an openlabel phase II trial[J]. J Immunother Cancer 2020;8:e000696. doi:10.1136/jitc-2020-000696.
6 Joyce F. Liu, Christina Herold, Kathryn P. Gray, et al. Assessment of Combined Nivolumab and Bevacizumab in Relapsed Ovarian Cancer: A Phase 2 Clinical Trial[J]. JAMA Oncology, 2019, doi:10.1001/jamaoncol.2019.3343.