系统综述：创伤性脑损伤和颅内出血引起的脑血管痉挛
蔡元铭 彭米林 翻译 徐道妙 校对
目标：关于创伤后血管痉挛的自然病程知之甚少。作者回顾了目前已知的创伤后血管痉挛(PTV)的病理生理学、其相关风险因素、用于检测PTV的技术的有效性及其管理/治疗方案。
方法：作者根据PRISMA(系统综述和荟萃分析的首选报告项目)指南，使用以下数据库进行了系统综述:PubMed、谷歌学术和CENTRAL(Cochrane CENTRAL registry of control Trials)。从每项研究中提取的结果变量包括流行病学、病理生理学、时间进程、PTV和迟发性脑缺血(DCI)的预测因子、最佳方法PTV的监测和评估、多模式监测的应用、现代管理和治疗操作以及PTV之后的患者结果。研究类型仅限于回顾性图表审查、数据库审查和前瞻性研究。
结果：共纳入40篇文献。在许多轻中度创伤性脑损伤(TBI)病例中，不进行影像学或超声检查。由于缺乏广泛的评估，很难找到PTV的真实总体发病率。鉴于继发PTV导致的发病率，其临床后果非常重要。DCI表现为新发神经功能恶化，发生在初始脑损伤之后。虽然有许多技术试图诊断脑血管痉挛，但数字减影血管造影是金标准。PTV的一些预测因素包括SAH、脑室出血、低入院格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分(< 9)和年轻(< 30岁)。
结论：鉴于这些结果，临床医生应在颅内出血(ICH)的年轻患者(尤其是SAH和/或脑室出血)中怀疑继发PTV，这些患者的GCS评分低于9分。监测和调节TBI/ICH诱导的血管痉挛后的CNS代谢可能在血管痉挛的一级预防中起重要的辅助作用。
关键词：外伤性颅内出血；创伤后血管痉挛；创伤性脑损伤。
过去几年内，普通人群中创伤性脑损伤(TBI)的发生率和影响有所增加。虽然TBI原发性损伤是灾难性的，但创伤后动脉血管痉挛相关的继发性损伤是TBI的一个重要而危险的后果。动脉瘤性蛛网膜下腔血管痉挛的发生率已被广泛研究；而关于创伤后血管痉挛(PTV)的流行病学了解较少，最大的研究样本只包含了299名患者。由于研究有限和登记的患者人数少，PTV的特征性仍然很差。目前的文献表明，PTV预示着一个更严重的神经损伤，但其程度是不确定的。在TBI的管理过程中，对PTV的监视通常是不进行的。这与aSAH的治疗形成鲜明对比，在aSAH的治疗中，由于监测(如经颅多普勒[TCD]超声检查和重复CT血管造影[CTA]/ CT)以及aSAH和血管痉挛之间公认的相关性，神经恶化的迹象和症状经常被发现。在这篇综述中，我们研究了PTV的自然史，回顾了检测技术的病理生理学和有效性，以及管理和治疗选择。
方法
搜索策略和研究资格
使用PubMed、Google S c h o l a r、a n d C E N T R A L(对照试验的C o C h R A N E C E N 临床试验中心)对1989年至2016年间发表的文献进行了电子搜索，搜索结果符合PRISMA(系统综述和荟萃分析的优先报告项目)声明。各种组合中使用的搜索术语包括“血管痉挛”、“蛛网膜下腔出血”、“创伤后血管痉挛”、“创伤性脑损伤”、“流行病学”、“病理生理学”、“治疗”、“管理”、“预测因子”、“发病率”、“风险因素”、“数字减影血管造影术”、“计算机断层血管造影术”、“计算机断层扫描灌注”、“脑电图”、“经颅多普勒超声检查”、“脑组织氧合”、“微透析”、“热扩散流量测定”和“颈静脉球血氧测定”。本综述的适用性仅限于英语文献中的文章。选定的研究设计仅限于回顾性图表审查、数据库审查和前瞻性研究。没有基于出版日期的限制。所用的所有研究均经过同行评议、公开发表并在人体内进行。一名审查人员(A.C .)进行了搜索，其他3名审查人员(M.L .、E.W .、N.P .)对此进行了验证。重点是PTV病的病理生理学、相关风险因素以及现代检测/治疗方法的疗效。与本综述的范围和目的无关的研究被排除。
数据提取
收集了以下方面的数据:流行病学、病理生理学、时间进程、PTV和迟发性脑缺血(DCI)的预测因素、PTV监测/评估的最佳方法、多模式监测的应用(如脑组织氧合、微透析、热扩散流量测定法和颈静脉球血氧测定法)、现代管理和治疗方案以及PTV后的患者结局。其他变量包括来源国、研究类型和发表年份。
质量评估
第一作者(F.A .)使用2011年牛津循证医学证据水平中心(http://www . cebm . net/oce BM-证据水平/)独立评估了所有纳入研究的质量。在该模式中，研究的最高证据级别是随机对照试验的系统综述(1级)，随后是随机试验或具有显著作用的观察性研究(2级)，以及非随机对照队列/随访研究(3级)。对病例系列、病例对照研究或历史对照研究(4级)和基于机制的再研究(5级)给予较低水平的证据。由于缺乏关于TBI后血管痉挛受试者的信息，本综述仅包括3、4和5级研究。由于本综述中使用的研究方法存在显著的可变性，因此未进行偏倚风险评估。
结果
搜索结果
所有文章保留每个阶段获取的数据如图1所示。我们最初的搜索从集体数据库中确定了6230项研究，其中大多数是使用关键词组合“创伤性脑损伤血管痉挛；在删除重复条目后，仍有5748篇文章保留，在应用上述资格排除标准后，仍有961篇文章保留。基于标题和摘要的调查，40篇文章是相关的，并最终用于分析。
这40篇文献的分类如下:流行病学(3)，病理生理学(9)，时间过程(5)，预测器(5)，数字减影血管造影(DSA)；4)、CTA (3)、CT灌注(3)、脑电图(3)、TCD超声检查(3)、脑组织氧合(1)、微透析(2)、热扩散血流测定(2)、颈静脉球血氧测定(2)和治疗(7)研究。表1汇总了主要发现。
流行病学 除非有迹象或症状表明其存在，否则不会对PTV病进行常规评估，这使得确定其真实发病率成为一项困难的工作。研究PTV的固有风险需要临床警惕，因为SAH(被认为是PTV病发展的一个主要因素)存在于多达60%的TBI病患者中。
血管造影研究最初报告的血管痉挛发生率在5%和18.6%之间。随着神经超声检查和成像技术变得更加便捷，PTV检测率也有所增加，目前在27%至63%之间，在儿童人群中为36.3%。尽管神经超声检查等技术允许增加血管痉挛的检测，但增加这些检查方式的敏感性会导致假阳性率增加。
病理生理学
关于PTV的病理生理学已经提出了许多理论；然而，确切的机制仍然未知。Wilkins和Odom在1970年认为，PTV在机制上类似于aSAH中的血管痉挛，其中蛛网膜下腔中的血液对脑血管有刺激作用。然而，临床证据表明，在蛛网膜下腔中没有血液存在的情况下也可以发生PTV。机械因素与PTV病的发病机制有关，体外研究表明，血管痉挛可以由机械操作或刺激发生， 尽管在实验上它的持续时间比临床上所见的要短。但在冲击伤过程中脑神经血管的拉升也被认为是PTV的病因之一，没有脑池或蛛网膜下腔血液。
尽管脑血管痉挛的病理生理学仍是一个有争议的话题，但普遍认为致痉的和蛛网膜下腔血液溶解产生的神经炎性物质会传播该过程。分子模型集中于内皮素-1蛋白及其对内皮素受体a的影响。在持续TBI病的患者中获得的CSF和血清显示内皮素-1水平升高，支持其在TBI的参与和这些患者随后的血管痉挛。
PTV效应导致流向大脑区域的血流减少，产生DCI效应，并表现为初始脑损伤后发生的新发神经生物学恶化。Westermaier等人发现神经学评估是发现aSAH后血管痉挛或梗死的最准确方法。不幸的是，症状的发展要晚得多，此时干预可能不能缓解神经功能障碍。这些评估技术是否直接适用于发现PTV，或者不同的技术是否更有效，还有待观察。
时间进程：
了解PTV相对于TBI的具体时间顺序可能会提供有关最佳监测的有价值信息。当前文献显示，PTV通常比动脉瘤性血管痉挛(外伤后2-3天对比动脉瘤性血管痉挛后3-5天)更早[在TBI之后]发生。PTV很少迟于外伤后6天发生。PTV发作时间的范围使得临床医生难以有效评估PTV患者。据报告，在不到50%的患者中，PTV持续时间长于5天。Martin等人区分了创伤性SAH相关PTV与非SAH PTV，并表明非SAH PTV的持续时间短于SAH相关PTV。在同一研究中，作者发现创伤性SAH的血管痉挛时间进程与aSAH相似。
PTV预测手段：
PTV风险因素来源于研究，研究显示影像学发现与与每项发现相关的血管痉挛发生率之间存在相关性(表1)。严重的SAH病一直与PTV的高发病率有关，一些研究表明，在脑内血肿的病例中，发生PTV的倾向增加。在硬膜外和硬膜下血肿的一些病例中，也报告了PTV病的发病率增加。
与发展PTV风险增加相关。Shahlaie等人表明，发热与PTV独立相关。已发现损伤严重程度评分与儿童血管痉挛发生率呈正相关，尽管这一发现在成人中并不显著。在儿童和成人人群中，格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分更有可能确定血管痉挛的风险。Armonda等人检查了与伊拉克自由行动相关的与冲击波相关的TBI病，并类似地显示，随着受创伤性损伤影响的脑叶数量增加，血管痉挛的发生率增加，尤其是当涉及3个或3个以上脑叶时(p = 0.012)。此外，相关假性动脉瘤的存在或就诊时的出血与以下因素显著相关(分别为p = 0.05和0.03) 经历脑血管痉挛的患者临床结局较差。
PTV神经影像学监测与评价
数字减影血管造影
脑电描记法
DSA是最早用于诊断头部创伤血管痉挛的影像学检查方法之一(图2)。随着时间的推移，由于其侵袭性、并发症风险以及更安全的影像学技术的进步，脑部DSA已被更有选择性地进行。但DSA仍然是aSAH后血管痉挛诊断的金标准，并可能在需要时提供血管内治疗性干预的选择。DSA的局限性包括总并发症发生率约为5%，卒中风险为0.5%-1%。
CTA和CT灌注
广泛的Meta分析显示，CTA扫描善于确定是否存在严重的血管痉挛，但在确定轻度或现代血管痉挛方面疗效较差。当怀疑存在DCI时，CT灌注(CTP)成像在诊断血管痉挛方面非常有效。CTP成像显示敏感性和特异性接近90%，阳性预测值约为71%，阴性预测值高达99%。某些参数的差异有助于确定是否存在血管痉挛；平均通过时间由于其高敏感性可用作筛选工具，脑血流(CBF)由于其高特异性可用作确认参数。Zhang等人表明，来自CTP成像的定量数据可用于前瞻性地确定血管痉挛是否严重到足以引起患者的症状改变。早期CTP成像还可有效地对有发生DCI风险的患者进行分层。
脑电图
脑电图(EEG)研究显示，即使在出现神经系统症状之前，TBI后的电活动也有相应的变化迹象。Vespa等人的研究表明，他们研究的因aSAH引起血管痉挛的患者中，100%的EEG发现相对α变异性降低，这种迹象在通过TCD超声检查诊断出血管痉挛前几天曾多次出现。尽管连续EEG有可能作为一种筛查工具，用于检测易患PTV的患者的可逆性缺血，治疗医师必须意识到，许多令人困惑的神经疾病也可能导致相对α可变性降低，即颅内压升高、疝出和出血。
重要的是，在不可逆的脑组织梗死发生之前，连续脑电图监测可以从血管痉挛中检测到DCI。据我们所知，迄今为止还没有研究评估过PTV的脑电图相关性。尽管aSAH与创伤相关血管痉挛之间可能存在机制差异，但EEG可能在TBI患者的PTV检测中发挥一定作用。
经颅多普勒超声
TCD超声检查通过监测平均血流速度并作为测量脑灌注压的替代物，在指导TBI患者的早期治疗方面至关重要。目前，TCD超声检查在SAH背景下确定血管痉挛的总体敏感性在50%至60%之间，特异性和阳性预测值均为100%。TCD超声检查在确定大脑中动脉(MCA)血管痉挛的发生方面特别成功，敏感性和特异性率分别高达84%和89%。检测血管痉挛的敏感性随着TCD超声检查的平均血流速度值增加而增加，在速度超过200 cm/sec时应高度怀疑。
多模式监控
脑组织氧监测
脑组织氧(PbtO2)监测包括在有血管痉挛风险的脑区植入探针。该方法提供了探头附近组织在间隔时间重复给氧的信息。有研究报告称，较低的氧合水平会增加血管痉挛的风险。这种技术相当侵入性，可靠性值得怀疑，因为它只能监测有限的区域，因此可能会遗漏有DCI风险的其他大脑区域。
脑微透析
脑微透析采用人工CSF透析液，由带半透膜的微透析导管构成，使分子沿浓度梯度平衡。收集透析液，并测量间质脑代谢标志物(如谷氨酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐和葡萄糖)的局部水平。脑微透析提供了关于这些标志物水平的数据，并可通过检查谷氨酸盐、葡萄糖和乳酸盐水平的变化以89%的特异性在症状前检测缺血。微透析中牛磺酸、乳酸盐和硝酸盐水平升高与神经系统预后不良有关。尽管微透析具有预测价值，但其具有侵入性和区域性局限性(如PbtO2监测)，可能导致忽视受DCI病困扰的其他脑区。
利用热扩散血流计进行连续局部脑血流监测
这种方法包括将一个传热探针插入大脑，并测量热量向大脑另一区域的传播。散热提供了进入组织的视线内的传输热量的能力，这种能力受到局部CBF的严重影响。虽然这种技术产生了关于有缺血风险的脑区域的有用的实时数据，如PbtO2监测和微透析，但它受到它能够监测的相对较小的脑区域的限制。研究表明，在检测高级别SAH病患者的症状性脑血管痉挛方面，该技术比TCD超声检查更可靠，随着CBF病的增加，敏感性和特异性也增加。
颈静脉球血氧测定法
在这项技术中，将氧饱和度探头插入面静脉上方的颈静脉，为颅内循环提供氧生成数据，并与微透析和血液透析相比，允许更全面地观察脑灌注。当血红蛋白浓度、动脉氧饱和度和脑代谢需求保持不变时，颈静脉氧饱和度与脑灌注成比例。这种技术虽然有些侵入性，但相对安全，并且感染率可以忽略不计。然而，一个并发症是长期使用有颈内静脉血栓形成的风险。
同期管理与治疗典范
治疗血管痉挛的目的是防止中枢神经系统继发性缺血性损伤。尽管“三联疗法”(高血压、高容量血症和血液透析)先前曾用于治疗由于aSAH和PTV引起的血管痉挛，但这种治疗模式已不再受欢迎。三联疗法可引起或加重脑水肿，其在外伤中可能比在动脉瘤破裂中更严重，并可能加重神经功能。
目前，尼莫地平是PTV中最有效和最广泛使用的药物。尼莫地平通过拮抗平滑肌细胞中二氢吡啶通道的作用作为钙通道阻滞剂。这减少了钙流入细胞，随后降低了平滑肌细胞的收缩力，最终阻止了血管痉挛的发生。尽管一些中等大小的研究表明尼莫地平在降低血管痉挛的发生率方面有一定的益处，但大规模荟萃分析表明，加入尼莫地平后死亡率的差异不具有统计学意义。Stein和Le Roux提出，尼莫地平可能在PTV病案的较小分组中发挥作用，其证据是血管痉挛的发生率降低；然而，这需要进一步的研究。必须监测接受钙通道阻滞剂治疗的患者的低血压，这可能导致融合不全和由此导致的脑缺血。
罂粟碱是一种磷酸二酯酶-ⅲ抑制剂，已显示出在减少血管痉挛方面的一些疗效。尽管如此，这种效应是短暂的，血管痉挛经常复发，需要多次动脉内给药。目前，罂粟碱的使用情况不如尼莫地平；需要进一步的研究。最后，高剂量的内皮素受体阻滞剂，如15 mg/hr的克拉生坦，在aSAH情况下显示血管痉挛相关发病率和全因死亡率降低，但未显示改善的长期功能结局。这可能是由于引起明显持续性缺血的其他混杂因素，如副作用或研究设计。鉴于其新颖性，需要进一步的研究来描述内皮素受体阻滞剂在PTV的作用。然而，来自最近动物模型的结果显示了希望。
血管痉挛的治疗正在经历一个对位转变，其中更倾向于治疗血管痉挛的后遗症而不是血管痉挛本身。药理作用的不一致推动了使用诸如脑微透析和组织氧代监测等技术来监测和调节中枢神经系统代谢本身，而不是试图阻止血管痉挛的发生。结果仍处于初级阶段，但似乎令人鼓舞。
患者结局
12项研究根据患者出院情况提供了分析。MCA痉挛的持续时间平均为3–5天。如果涉及前循环，血管痉挛的持续时间会更短，在2.5天内消退。在儿童患者中，中度严重脑损伤后的神经系统预后良好(定义为GCS评分≥ 4分，TBI后1个月)。在无血管痉挛的患者中有76%出现，但在有血管痉挛的患者中仅40%出现。与无血管痉挛的患者相比，严重受伤患者的神经系统预后良好率也显示出恶化(15%对在治疗方面，已发现一些医疗管理和干预方案可缓解血管痉挛并改善预后。在成人患者中，经干预的微球血管成形术被发现可显著降低MCA和基底动脉流速。在医学上，与安慰剂相比，接受尼莫地平治疗的患者在创伤后6个月时的死亡、植物生存或严重残疾发生率显著降低。与安慰剂相比，接受克拉左深坦治疗的患者的神经功能缺损发生率(定义为GCS评分≤ 4)和12周时的死亡率几乎相等。此外，发现克拉生坦在这些患者中有较高的肺部并发症、贫血和低血压发生率。
结论
我们回顾了创伤后脑损伤中脑血管痉挛的现有文献，重点是血管痉挛的病因、危险因素、PTV的监测和评估以及管理方案。虽然有许多不同的技术来评估PTV，黄金标准的诊断仍然是DSA。我们发现绝大多数文献显示，SAH患者的PTV发生率增加，入院GCS评分低于9分，患者年龄小于30岁。似乎也与脑室内出血和PTV有关，尽管程度比SAH轻。同时患有假性动脉瘤的患者患PTV病的风险也可能增加。考虑到本次审查的结果，临床医生应怀疑出现颅内出血(ICH)的年轻患者(尤其是出现SAH和/或脑室出血)的GCS评分低于9分的患者出现PTV。由于药剂的疗效不一致，因此建议在TBI/ICH诱导的血管痉挛后监测和调节CNS代谢可能在血管痉挛的一级预防中发挥重要的辅助作用。
中南大学湘雅医院
重症医学科