Biginelli反应

在酸催化下，醛，β-酮酯和脲一锅法合成二氢嘧啶酮的反应。此反应属于多组分合成反应【multicomponent reactions (MCRs)】。产物二氢嘧啶酮也被成为Biginelli化合物，是一种非常有用的医药中间体。此反应是由P. Biginelli在1893年率先报道，他利用芳香醛，脲和乙酰乙酸乙酯，在HCl催化下，在乙醇中回流一锅法合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮 (DHPMs)。

反应特点：一、此反应通常以醇为溶剂，少量酸催化下反应；二、很多Lewis 酸和Brönsted酸可以作为催化剂：HCl, H2SO4, TsOH, TMSI, LiBr, InBr3, BF3·OEt2, FeCl3,  Yb(OTf)3, Bi(OTf)3,  VCl3，PPE；三、各种三组分底物都可以进行此反应；四；脂肪，芳香，或杂芳基醛可以用于此反应，但是脂肪醛或大位阻的芳香醛（邻位取代的芳醛）产率不高；五、各种β-酮酯和三级乙酰乙酰胺都可以进行此反应；六、单取代的脲和硫脲可以得到N-1取代二氢嘧啶酮，N-3烷基取代产物较难生成；七、N,N’-二取代的脲在标准的Biginelli反应条件下不反应；八、手性磷酸催化的不对称Biginelli反应已经有文献报道。

此反应有几种改进法：一、Atwal改进法，利用烯酮和带保护基的脲或硫脲在中性条件下反应得到1,4-二氢嘧啶，接着在酸性条件下脱保护得到DHPM；二、Shutalev改进法，α-tosyl取代的脲或硫脲和1,3-二羰基化合物的烯醇盐反应得到六氢嘧啶，然后转化为DHPMs；三、固相合成法，利用Wang树脂连接脲衍生物或 PEG-连接乙酰乙酸酯反应可以高产率合成DHPMs；四、微波条件和无溶剂条件的反应、

反应机理：

机理的第一步通常认为是醛和脲先进行缩合，与 Mannich 缩合有些类似。生成的亚胺离子中间体作为亲电试剂，酮酯烯醇式对其进行亲核加成。生成的中间体的酮羰基与氨基进行分子内缩合得到产物。

反应实例

【Synthesis,2007, 417-427】

【Synthesis, 2011, 2261-2267】

【Tetrahedron, 2005, 61, 4275-4280】

【Synthesis, 2005, 1333-1339】

【Synthesis, 2004, 1239-1242】

【Synthesis, 2002, 466-470】

手性磷酸催化的对映选择性Biginelli反应，取得很高的产率和ee值。

手性磷酸催化的对映选择性Biginelli反应，取得很高的产率和ee值。

【Synthesis 2018, 50, 2394–2406】

用于合成(S)-L-771688前体，产率86%，并取得91%ee值。

用于合成(S)-L-771688前体，产率86%，并取得91%ee值。

【J. Org. Chem. 2008, 73, 7651】

【J. Org. Chem., 2018, 83, 12143-12153】

【Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1043-1052】

【Farmaco 2000, 55, 249-255】

【J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4904-4914】

【Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5913-5916】

【J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10782-10783】

微波引导的Biginelli缩合反应。

【Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7392-7394】

【J. Org. Chem. 2012, 77, 3952-3958】

相关文献

1. Biginelli, P. Ber. 1891, 24, 1317.

2. Kappe, C. O. Tetrahedron 1993, 49, 6937-6963. (Review).

3. Kappe, C. O. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 879-888. (Review).

4. Kappe, C. O. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1043-1052. (Review).

5. Ghorab, M. M.; Abdel-Gawad, S. M.; El-Gaby, M. S. A. Farmaco 2000, 55, 249-255.

6. Bose, D. S.; Fatima, L.; Mereyala, H. B. J. Org. Chem. 2003, 68, 587-90.

7. Kappe, C. O.; Stadler, A. Org. React. 2004, 68, 1-116. (Review).

8. Limberakis, C. Biginelli Pyrimidone Synthesis In Name Reactions in Heterocyclic Chemistry; Li, J. J., Ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2005, pp 509-520. (Review).

9. Banik, B. K.; Reddy, A. T.; Datta, A.; Mukhopadhyay, C. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7392-7394.

10. Wang, R.; Liu, Z.-Q. J. Org. Chem. 2012, 77, 3952-3958.

11. Fuchs, D.; Nasr-Esfahani, M.; Diab, L.; Šmejkal, T.; Breit, B. Synlett 2013, 24,1657-1662.

12. Liberto, N. A.; de Paiva Silva, S.; de Fátima, Â.; Fernandes, S. A. Tetrahedron 2013, 69, 8245-8249.

参考资料

一、J.J. Li, Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications,  Biginelli reaction，page 50-51.

二、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, László Kürti andBarbara Czakó, Biginelli reaction, page 58-59.

三、Organic Chemistry Portal：https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/biginelli-reaction.shtm