二甲双胍治疗多囊肾的研究

本期带来6月26日刚出炉的最新研究结果，文章仍处于pre-proof状态

研究背景

二甲双胍已多年广泛用于治疗糖尿病和多囊卵巢综合征等代谢性疾病。目前公认PKD的代谢失调与Warburg效应、脂肪酸氧化受损和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性降低相关。由于二甲双胍对细胞代谢的影响导致腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)增加，因此研究在ADPKD中使用二甲双胍具有较强的理论依据：

  • 在PKD中，AMPK的激活可通过抑制mTOR通路降低细胞增殖，并通过抑制囊性纤维化跨膜传导调节因子氯离子通道（囊肿形成和进展所必需的过程）减少液体分泌

  • 二甲双胍还可能通过抑制腺苷酸环化酶抑制细胞cAMP生成，而cAMP是囊肿生长的关键介质

在ADPKD的小鼠和小型猪模型中，二甲双胍在体外和体内均可抑制ADPKD肾囊肿生长和细胞增殖。但是，在部分缓慢进展的小鼠ADPKD模型中，未发现二甲双胍的有益作用，这说明临床前研究采用的体内给药方案和/或特定动物模型为关键变量

受试者

97例ADPKD受试者

eGFR > 50 ml/min/1.73m2

干预措施/对照

二甲双胍 vs 安慰剂 

二甲双胍剂量：

  • 初始为500mg qd，靶剂量为1000mg bid，每两周调整一次剂量，根据eGFR，血乳酸水平以及耐受程度进行调整剂量

  • eGFR在30-45之间，最大剂量为500mg bid，若eGFR<30，暂停试验药物，允许在eGFR>30后重新开始

试验流程图

基线资料

结局评估

主要结局是药物耐受性和安全性

药物耐受性定义为：a）使用经验证的胃肠道症状评定量表(GSRS)评估胃肠道症状负担；b）回答问题“您是否能在余生耐受该剂量的研究药物？”和c）24个月最大耐受剂量。

在基线时，两个治疗组通过GSRS测量的胃肠道症状负担相似（二甲双胍 = 1.4{1.3,1.5}，安慰剂 = 1.3{1.2,1.5}），并且未随时间发生显著变化（年变化 =-0.02{-0.09,0.05}，-0.06{-0.12,0.02}；P = 0.50）。

次要结局：

  • eGFR下降：二甲双胍组eGFR的年下降率为-1.71，安慰剂组为-3.07 mL/min/1.73 m2/年（平均差异为1.37{-0.70，3.44}ml/min/1.73 m2；P = 0.20）

  • ADPKD进展（经身高校正的TKV（htTKV））：二甲双胍和安慰剂组htTKV的平均年变化百分比分别为3.87%和2.16%/年（平均差异1.68{-2.11,5.62}；P = 0.38）

  • 肝囊性疾病进展（经身高校正的LV/htLV）：研究访视时肝和肝囊肿体积和生长速率的比较显示两个治疗组之间无差异

不良反应事件（AE）

两个治疗组之间发生至少1起严重不良事件的受试者比例相似(8.2 vs 8.3%；P = 0.98)。二甲双胍组有1例自杀导致的死亡，没有需要肾脏替代治疗的肾衰竭事件。研究者认为死亡与研究药物或参与研究无关

评价

TAME PKD研究被设计为一项2期试验，终点为评价二甲双胍在ADPKD成人中的耐受性、安全性和初步疗效，结果表明在eGFR > 50 mL/min/1.73 m2 的18-60岁ADPKD患者中使用二甲双胍在24个月期间是可行的、安全的且耐受性相对良好，无重大安全性问题

因为TAME PKD结果不错，更大型的3期研究IMPEDE-PKD已准备于今年在多国启动，让我们拭目以待神药二甲双胍能否再创辉煌

By 肾世风云·老Y

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