反复咳嗽、咯血伴双肺病灶一例---马尔尼菲篮状菌

一般情况

• 男性，27岁，瘦高体型，BMI=17.9kg/m2

• 反复咳嗽5年，咯血伴胸痛2月

• 2021-02-19入院

• 2015年外伤至左前臂及上臂骨折、左侧肋骨骨折，予行左臂切开复位内固定术，次年手术取出内固定器，自诉手术前摄胸片未见明显异常

既往史及个人史

• 否认慢性病史，否认输血史，否认药物及食物过敏史

• 否认有机粉尘接触，否认有毒有害物质接触史

• 2019年其父因“肝癌”过世，2019-2020年6月待业在家，2020-06前往浙江东阳打工，从事衣物熨烫工作

• 未婚未育，无性伴侣，否认冶游史

• 否认家族性遗传性疾病

2016-2017 首次发病

• 2016年左臂内固定器取出术后发病（具体时间回忆不清）

• 渐起咳嗽、咳痰，无咯血，无全身皮疹

• 具体伴随症状回忆不清

• 当地医院诊断为“肺结核”

• 予2HRE/7HR化疗，症状好转，遵嘱停药，胸部CT仍有病灶

• 咳嗽、咳痰症状未再发生

2017-01 胸部CT

2017-05 胸部CT

2019-01 再次发病

• 2019年因咳嗽、咽痛再次当地医院就诊

• 咽痛为主，咳嗽症状不重，无咳痰

• 胸部CT示双肺病灶，考虑结核复发

• 予动态喉镜检查，检查资料缺失

• 喉部活检送A院病理科会诊：（喉部）粘膜组织慢性炎伴肉芽组织增生，部分区见上皮样肉芽肿形成及多核巨细胞反应，未见明显凝固性坏死

• 再次予抗结核治疗一年，具体化疗方案不详，症状好转，病灶未吸收

2019-01 胸部CT

2021-01-15 又一次发病

• 咳嗽症状再发，伴咯血，伴胸痛（不剧烈，与呼吸相关，不影响活动）及活动后气喘，就诊于浙江

• 胸部CT病灶较2019年进展（CT片遗失）

• 外周血嗜酸粒细胞比率最高44.1%

• 外院气管镜下未见明显管腔异常

• 灌洗液送检常规病原学培养及结核X-pert无阳性发现

• BALF细胞分类未查

• 建议肺穿刺，患者拒绝，回原籍治疗

2021-01-18气管镜检查

• 支气管可见痰液黏着，予吸除

• 右中叶肺泡灌洗液送检结核菌、细胞培养、GM试验未见异常

• GeneXpert未见异常

• 右下行毛刷找抗酸杆菌、找真菌未见异常

• 结核菌培养（二月后回报阴性）

转回原籍县医院

• 头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗2周，胸部CT报告描述病灶与前相仿

• 予甲泼尼龙40mg qd静脉治疗1周，病灶有所吸收，咳嗽、咯血及胸痛症状好转，后继用1周

• 外周血嗜酸粒细胞仍升高，应用甲泼尼龙治疗后下降

• 免疫球蛋白IgG升高

• 诊断不明，建议上级医院就诊

2021-01-31 胸部CT（甲泼尼龙前）

2021-02-05 胸部CT （甲泼尼龙1周）

激素治疗前后对比

入院前部分检查

2021-02-19 入院症状及体征

• 阵发性咳嗽，不剧烈，不影响睡眠

• 偶有痰中带血丝及暗红色血块，量少

• 活动后有气喘，登三楼感气促

• 阳性体征：静息心率110次/分，右上肺叩诊实音，双肺呼吸音粗

• 全身未见皮疹，浅表淋巴结无肿大，无肝脾肿大，无双下肢水肿

总结病史特点

• 青年男性，个人史无特殊

• 症状较轻微，但肺部病变累及多个肺叶，形态多样

• 外周血嗜酸粒细胞升高

• 气管镜未见明显异常

• 常规抗感染无效，激素治疗病灶有所吸收

初始治疗方案

• 停用甲泼尼龙

• 不使用ICS

• 咯血量多时予止血治疗

• 平喘对症

• 完善检查，以期明确诊断

双肺病灶伴嗜酸粒细胞升高诊疗思路

• 肺实质疾病

• 慢性嗜酸粒肺炎

• 勒夫勒综合征

• 气道疾病

• Churg-Strauss

• 感染？

• 药物？

• 寄生虫？

入院相关检查

• 超敏CRP：70.20mg/L

• 血常规：嗜酸粒细胞 16.5%   1.54*10^9/L

• 痰真菌荧光：-/+/+

• 乙肝 两对半及丙肝、艾滋、梅毒抗体均（-）。

• 痰涂片：G-杆菌2+/2+/2+。

• 免疫球蛋白：IgM 0.33g/L，余未见异常

• 血沉：50mm/h

• 感染四项：PCT 0.152ng/ml、CRP 70.2mg/L、SAA 91.7mg/L、IL-6 15.0pg/ml

• 吸入、食入过敏原组合：（-）

• 血真菌G试验、GM试验：（-）

• 结核效应T细胞：不确定

• 肿瘤指标：proGRP：24.89pg/ml ↑ ，Cyfra-211：3.38ng/ml ↑ ，NSE：31.78ng/ml ↑ ，CA-125：212.40U/ml ↑

• CD4 308/uL ↓ ，CD8 200/uL ↓ ，CD3 544/uL ↓

• 肌电图：排除MG改变

• 鼻窦MRI：副鼻窦未见明显异常，右侧下鼻甲肥厚

• 抗核抗体主要核型：细胞浆-纤维型

• 抗核抗体主要核型滴度 1：100弱阳性

• 余自身抗体谱筛查均为阴性

• IgE 216 IU/ml

• IgG4 4.34g/L

• 抗Mi-2抗体、抗Ku抗体、c-ANCA、p-ANCA、抗肾小球基底膜抗体IgG、抗髓过氧化物酶抗体IgG、抗蛋白酶3抗体IgG阴性

2021-02-20胸部CT

停用激素后病灶增多

骨髓穿刺——排除白血病

骨髓穿刺补充结果：

• 染色体分析未见异常

• JAK2 V617F突变检测为阴性

• BCR-ABL P210拷贝低于检测下限

• MPL W515L/K突变检测为阴性

• CALR exon9突变检测阴性

• FIP1L1-PDGFRα拷贝低于检测下限

• JAK2 exon12突变检测为阴性

排除血液病！

经皮肺穿刺

• 肺实变，肺间质内见大量慢性炎症细胞浸润和微小上皮样肉芽肿形成，特殊染色未见明确病原体，未见嗜酸粒细胞浸润

• 特殊染色PAS（-），抗酸（-）

• 结核PCR（-）

讨论：

患者目前的诊断？

诊断依据？

下一步诊疗方案？

诊断与治疗

首先考虑：

嗜酸粒细胞肺炎？

EGPA？

隐源性机化性肺炎？

过敏性肺炎？

感染？

寄生虫？

患者拒绝再行气管镜及肺穿刺

第一阶段激素治疗有效，要求经验性治疗

第一阶段治疗

• 患者要求经验性治疗，予甲泼尼龙40mg qd×7天，03-15复查

• 胸部CT无明显变化，予口服甲泼尼龙40mg带药出院

危机四伏

第四次入院 03-29

• 出院后第3天淋雨后咳嗽症状加重

• 咳黄脓痰，量约40ml/日

• 咯血，痰中带鲜血或血痰，量约15ml/日

• 胸痛加重，活动后气喘加重

• 颜面浮肿，颜面及躯干部散在红色斑丘疹

• 收入院停激素后发热

• 氧合指数154，经鼻高流量氧疗

03-29复查胸部CT进展

胸部CT对比

讨论：

症状加重的原因？

下一步诊疗方案？

经皮肺穿刺

04-02

• （右肺穿刺标本）：送检组织镜下为坏死和少量残存肺泡，其中见反应性组织细胞，细胞浆内见球形病原体，特殊染色阳性，形态学倾向为荚膜组织胞浆菌，请结合临床

• 免疫组化结果：IgG（+），IgG4(-)。特殊染色：GMS（+），PAS（+），弹力纤维（显示肺泡壁破坏）

治疗

体温不降

氧合不佳

复查CT

病灶进展

04-06 胸部CT仍进展

即刻追问病史及04-07病原体高通量检测

• 否认岩洞探险、打扫鸡舍、拆除旧屋、蝙蝠接触、野味食入史

• 血液

• 组织屑

抗IFN-γ自身抗体：阴性！

治疗

两性霉素B说明书

• 1～5mg或按体重一次0.02～0.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg，当增至一次0.6～0.7mg/kg时即可暂停增加剂量，此为一般治疗量

• 成人最高一日剂量不超过1mg/kg，每日或隔1～2日给药1次

• 累积总量1.5～3.0g，疗程1～3个月，也可长至6个月

• 为减少本品的不良反应，给药前可给解热镇痛药和抗组胺药，如吲哚美辛和异丙嗪等，同时给予琥珀酸氢化可的松25～50mg或地塞米松2～5mg一同静脉滴注

两性霉素实际应用

• 1mg D1，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg

• 首次用药前给予异丙嗪+琥珀酸氢化可的松25mg

• 后续用药仅给予异丙嗪

• 再次遇到瓶颈

实际操作0.6mg/kg时不耐受

• 恶心、呕吐、嗜睡

• 血钾 1.6mmol/L

山重水复

再度发热

2021-04-28胸部CT进展，空洞形成

胸部CT对比

讨论：

再度发热、症状加重的原因？

下一步诊疗方案？

皮疹再发，皮疹穿刺液送检

二次NGS 血+痰

• 血液

• 痰

换用两性霉素B脂质体

05-12

05-27

对比

化险为夷

炎症指标变化

06-15

讨论：

• 马尔尼菲篮状菌的前世今生

• 马尔尼菲篮状菌的皮疹

• 马尔尼菲篮状菌的诊治

• 肺内肉芽肿性病变的分析

• 病原体高通量测序在诊治疾病中的作用

• 反思与小结

马尔尼菲篮状菌的前世今生

• 原名为马尔尼菲青霉菌penicilliummarneffei（蓝绿色孢子）

• 2011年更名为马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei,TM）

• 篮状菌属中唯一的温度双相型真菌，腐生，有亲土壤性

• 菌丝相为传播相，酵母相为致病相

• 甘蔗、竹笋生长、竹鼠为唯一中间宿主

• 主要累及单核-巨噬细胞系统

马尔尼菲篮状菌的皮疹

马尔尼菲篮状菌病特点

• 竹鼠为唯一中间宿主，不发病

• 接触传播，气溶胶传播

• 有地域特色

• 好发于AIDS，免疫缺陷人群，特种养殖业

• 主要是侵犯单核吞噬细胞系统，即肺、肝、肠淋巴组织、淋巴结、脾、骨髓、肾和扁桃体等，以肺及肝最为严重

• 胞内菌——淋巴间质道感染

临床表现

• 发热，可高达40℃以上，不规则热，时隐时现，持续时间长

• 累及肺部可有咳嗽、咳痰、胸痛等

• 肝、脾、淋巴细胞肿大

• 血液系统：白细胞可升高可正常，可有贫血及血小板减少

• 播散型约70%可见脐凹诊

• 骨骼可有溶骨性破坏或骨折

• 累及腹部腹痛、腹泻、便血

肺马尔尼菲篮状菌病的病理

• 无反应性/坏死型：仅含酵母样孢子的巨噬细胞及坏死组织，无淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润

• 脓肿型：大量巨噬细胞及周围中性粒细胞和纤维素渗出（可表现为肺脓肿、皮下组织脓肿、溶骨性骨髓炎）

• 肉芽肿型：上皮样肉芽肿及多核巨细胞组成，大量泡沫状巨噬细胞增生浸润，胞浆内见大量酵母样真菌孢子（可有皮下结节，肝、脾、淋巴细肿大）

• 小气道炎症，壁增厚，小气道内充满脓液

胸部CT表现

• 吸入/淋巴道传播

• 下肺分布优势

• 累及双肺，多叶段分布

• 实变、磨玻璃、粟粒细节、网格结节等

• 胸膜增厚，胸腔积液

• 与结核极易混淆！

马尔尼菲篮状菌的治疗

• 早期识别，早期治疗有助于挽救生命

• 伏立康唑

• 伊曲康唑口服液

• 两性霉素B

• 两性霉素B脂质体

• 有泊沙康唑治疗成功的个案

与组织胞浆菌的鉴别

• 菌体是否有分隔

• 腹腔淋巴结是否有融合

• 环境接触史

• 抗INF-γ自身抗体

肺部肉芽肿性疾病

肉芽肿性疾病分布特点

NGS在疑难感染疾病中的应用

NGS的适应证

NGS的判读

有应用NGS诊断TM的报道