2021肿瘤新药数据卡——瑞派替尼
基于医药魔方NextPharma数据库、NextMed数据库及公开信息，医药魔方Med特别推出“肿瘤新药数据卡”，为大家介绍国内上市肿瘤新药的一些关键信息，供大家参考。
瑞派替尼
Q1
基本信息
瑞派替尼（Ripretinib，擎乐）是一种广谱抑制KIT和PDGFRα突变的研究性酪氨酸激酶开关控制抑制剂，通过双重作用机制，调节激酶开关口袋和激活环。
瑞派替尼由Deciphera公司开发并于2020年5月15日首次获FDA批准上市，是通过实时肿瘤审评试点项目（RTOR）审批上市的品种。2019年6月，再鼎医药与Deciphera公司达成独家授权协议，获得瑞派替尼在大中华区的开发和商业化权益。
在中国，瑞派替尼的上市申请于2020年7月22日被CDE受理，并被纳入优先审评，2021年3月30日正式获批。瑞派替尼是国内首个获批上市的GIST四线治疗药物。
Q2
上市背景
GIST是一种胃肠道间叶源性肿瘤，多见于胃和小肠，主要是由酪氨酸激酶受体（KIT）和血小板衍生生长因子受体（PDGFRα）突变所致，其中KIT激酶突变占约80％，PDGFRα激酶占约6％。
临床上，GIST通常起病隐匿，确诊时往往已处于晚期，5年生存率的估计范围为48％至90％。在我国，GIST预期发病率约为1-1.5/10万人口，每年约有1.4-2.1万新诊断患者。
对于不可切除、转移或复发的晚期GIST患者，常用的药物包括伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼，分别作为GIST的一线、二线和三线治疗。KIT耐药突变的异质性是治疗GIST的重大挑战。
瑞派替尼可以抑制GIST中发现的广谱KIT和PDGFRα突变（来源：AACR 2018）
瑞派替尼抑制参与GIST的外显子9、11、13、14、17和18中的起始和继发性KIT突变，以及参与SM的主要外显子17 D816V突变。瑞派替尼还抑制GIST子集有关的外显子12、14和18中的主要PDGFRα突变，包括外显子18 D842V突变。
Q3
适应症
瑞派替尼在FDA和中国获批的适应症均为：既往接受过包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。
GIST相关药品研发进度
Q4
专利布局
核心专利：原研公司Deciphera已针对瑞派替尼在美国、中国分别申请了化合物专利，其中，中国化合物专利已授权（授权公告日2019-03-29，预计专利届满日2032-06-07），该专利保护了瑞派替尼具体化合物结构、在治疗胃肠间质瘤和肥大细胞增多症药物的应用；该专利也在中国、日本、欧洲、WIPO等其他31个国家或组织申请了同族专利；该专利申请了2件分案申请、专利类型均为医药用途。比较有意思的是，具体化合物专利是同日分别在美国、中国提交了申请。
外围专利：专利类型均为医药用途，涉及治疗由c-KIT其致癌形式或其多晶型物的激酶活性引起的疾病的方法，治疗或预防PDGFR激酶介导的肿瘤生长或肿瘤进展的方法。
Q5
循证数据及核心临床
INVICTUS是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心关键性III期临床研究，旨在评估瑞派替尼和安慰剂在晚期GIST患者中的安全性、耐受性和有效性，患者此前已接受过包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼的治疗。129例患者按2：1的比例随机分配至每日150mg 瑞派替尼组或安慰剂组。
研究显示，瑞派替尼和安慰剂组的中位PFS分别为6.3个月和1.0个月，疾病进展或死亡风险显著降低达85％（p <0.0001）。次要终点方面，两组的客观缓解率分别为9.4％和0％，中位OS分别为15.1个月和6.6个月，死亡风险降低了64％。
最常见的不良反应（≥20％）为脱发、乏力、恶心、腹痛、便秘、肌肉疼痛、腹泻、食欲不振、掌跖红肿综合征和呕吐。最常见的3-4级不良事件包括脂肪酶升高(5%)、高血压(4%)、疲乏(2%)和低磷血症(2%)。因不良反应导致永久停药、剂量中断、剂量减少的比例分别为8%、24%和7%。
瑞派替尼另一项国际多中心关键III期研究INTRIGUE于2019年2月启动，旨在评估瑞派替尼相比舒尼替尼二线治疗胃肠道间质瘤的疗效和安全性。
Q6
指南推荐
在NCCN发布的2021年第1版胃肠道间质瘤指南以及我国首部CSCO胃肠间质瘤诊疗指南（2020年）中，均将瑞派替尼推荐为伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼三线治疗失败后的I级/首选推荐（1类证据）。
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